Pharmacodynamique
La fluvastatine, un agent hypocholestérolémiant entièrement synthétique, est un inhibiteur compétititf de la HMG-CoA réductase, responsable de la transformation de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris le cholestérol. La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique de deux érythro-énantiomères dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs de LDL et augmente donc la captation de particules de LDL. Le résultat final de ces mécanismes est une diminution de la concentration plasmatique du cholestérol.
Le profil global du cholestérol est amélioré, les principaux effets étant la diminution des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol. La fluvastatine produit également une diminution modérée des triglycérides (TG) et une augmentation modérée des concentrations de HDL-cholestérol.
Dans une analyse regroupant toutes les études contrôlées contre placebo, les patients souffrant de dyslipidémie mixte primitive (Type IIb) définie comme la présence de taux initiaux de TG ≥ 200 mg/dl, le traitement par fluvastatine à des doses journalières comprises entre 20 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) a démontré des diminutions constantes et significatives des taux de cholestérol total, LDL-cholestérol et apolipoprotéine-B, TG, ainsi qu'une augmentation des taux de HDL-cholestérol.
Dans l'étude LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l'effet de la fluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM) a été évalué chez des patients souffrant de cardiopathie ischémique, qui avaient reçu dans un premier temps un traitement par cathétérisme dont les résultats avaient été bénéfiques. L'étude incluait des hommes et des femmes âgés de 18 à 80 ans, dont les taux de cholestérol total étaient compris entre 3,5 et 7,0 mmol/l initialement.
Dans cette étude randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo, la fluvastatine (N = 844), administrée à la dose de 80 mg par jour pendant 4 ans, a réduit significativement le risque de survenue du premier EICM (réduction de 22 %; p = 0,013) par comparaison au placebo (N = 833). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement marqués chez les diabétiques et les patients présentant une atteinte plurivasculaire. Le traitement par fluvastatine a réduit de 31 % (p = 0,065) le risque de décès d'origine cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - FLUVASTATINE - voie orale
Absorption
Après administration orale, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %) chez des volontaires à jeun. Son absorption est moindre si les sujets ne sont pas à jeun. L'ASC n'était pas significativement différente après l'administration de la fluvastatine avec le repas du soir ou 4 heures après.
Distribution
La biodisponibilité absolue est variable et augmente à doses croissantes. La biodisponibilité absolue de la fluvastatine après une dose de 10 mg a été de 24 % (extrêmes: 9 % - 50 %). Au-delà de 20 mg, la fluvastatine présente une cinétique non linéaire, du moins chez les sujets à jeun, aboutissant à des valeurs d'ASC normalisées par rapport à la dose 20 à 40 % plus élevées que les valeurs attendues pour la dose de 40 mg. Le volume apparent de distribution pour le médicament est de 330 l. Plus de 98 % du médicament circulant se fixent aux protéines plasmatiques, et cette liaison n'est pas affectée par la concentration de fluvastatine ou par la warfarine, l'acide salicylique et le glyburide.
Métabolisme
La fluvastatine est principalement métabolisée dans le foie. Les composants majeurs circulant dans le sang sont la fluvastatine et l'acide N-desisopropyl-propionique, son métabolite pharmacologiquement inactif. Les métabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique mais ne sont pas présents dans la circulation sanguine. Les voies hépatiques du métabolisme de la fluvastatine chez l'homme ont été complètement élucidées. La biotransformation de la fluvastatine utilise de nombreuses voies différentes du cytochrome P450 (CYP450), si bien que le métabolisme de la fluvastatine est relativement insensible à l'inhibition du CYP450, une cause majeure d'interactions médicamenteuses indésirables.
Plusieurs études in vitro détaillées ont évalué le potentiel inhibiteur de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP courantes. La fluvastatine n'a inhibé que le métabolisme des composés métabolisés par le CYP2C9. Malgré l'interaction compétitive potentielle entre la fluvastatine et les produits constituant des substrats du CYP2C9, comme le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques indiquent que cette interaction est improbable.
Elimination
Après l'administration de 3H-fluvastatine à des volontaires en bonne santé, l'excrétion de radioactivité atteint environ 6 % dans l'urine et 93 % dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique de la fluvastatine chez l'homme est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre ne montrent pas d'accumulation de la fluvastatine après l'administration d'une dose de 40 mg par jour. Après l'administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie d'élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.
Caractéristiques chez les patients
Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient pas en fonction de l'âge ou du sexe dans la population générale. Toutefois, on a observé une augmentation de la réponse au traitement chez la femme et le sujet âgé.
Comme la fluvastatine est surtout éliminée par voie biliaire et est susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, il existe un risque d'accumulation du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique .
Dosage
Dosage - FLUVASTATINE - voie orale
Gélule
Avant d'instaurer un traitement par fluvastatine, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard, qui devra être poursuivi pendant le traitement.
La posologie initiale recommandée est de 20 mg ou 40 mg une fois par jour. Une dose de 20 mg une fois par jour peut suffire dans les formes légères mais la plupart des patients nécessitent une dose de 20 à 40 mg par jour. La posologie peut être augmentée à 80 mg par jour (1 gélule de fluvastatine à 40 mg deux fois par jour), en fonction du taux initial de cholestérol-LDL (LDL-C) et de l'objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologie maximale recommandée est de 80 mg par jour.
Chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique, la posologie appropriée après un traitement par cathétérisme coronaire est de 80 mg par jour.
Les gélules doivent être prises le soir ou au moment du coucher, indépendamment des repas, et doivent être avalées entières avec un verre d'eau.
L'effet hypolipémiant maximum à une dose donnée de médicament est atteint en 4 semaines. La posologie sera ajustée en fonction de la réponse du patient et les adaptations posologiques seront faites dans un délai d'au moins 4 semaines. L'effet thérapeutique de la fluvastatine est maintenu après une administration prolongée du médicament.
La fluvastatine est efficace en monothérapie. Des données démontrent qu'en association à l'acide nicotinique, la cholestyramine ou les fibrates , la fluvastatine est efficace et bien tolérée.
Si elle est associée à la cholestyramine ou d'autres résines, la fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine, pour éviter une interaction significative due à la fixation du médicament sur la résine.
Enfants et adolescents
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de la fluvastatine chez des sujets âgés de moins de 18 ans. C'est pourquoi il ne faut pas utiliser ce produit chez ce groupe de patients.
Sujet âgé
Il n'y a pas de signes de diminution de la sécurité d'emploi ou de la nécessité de modifications posologiques chez les patients âgés; aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
La fluvastatine est éliminée par le foie et moins de 6% de la dose administrée sont excrétés dans l'urine. La pharmacocinétique de la fluvastatine reste inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ces patients.
Troubles de la fonction hépatique
Comprimé pelliculé à libération prolongée
Adultes
Dyslipidémies
Avant d'instaurer un traitement par FLUVASTATINE, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard, qui devra être poursuivi pendant le traitement.
Les posologies initiales et d'entretien doivent être adaptées en fonction du taux initial de LDL-C et de l'objectif thérapeutique à atteindre.
Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patients nécessitant une diminution du LDL-C < 25 %, une dose initiale de 20 mg peut être utilisée sous forme d'une gélule prise le soir. Pour les patients nécessitant une diminution du LDL-C ≥ 25 %, la posologie initiale recommandée est de 40 mg sous forme d'une gélule prise le soir. La dose peut être augmentée à 80 mg par jour, administrée en prise unique à tout moment de la journée ou en une gélule de 40 mg prise deux fois par jour (une le matin et une le soir).
L'effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans un délai de 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées à intervalles d'au moins 4 semaines.
Prévention secondaire des maladies coronariennes
Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant bénéficié d'une intervention coronarienne percutanée, la posologie appropriée est de 80 mg par jour.
La fluvastatine est efficace en monothérapie. Lorsque la fluvastatine est associée à la cholestyramine ou à d'autres résines, elle doit être administrée au moins 4 heures après la résine pour éviter une interaction significative due à la fixation du médicament sur la résine. Lorsqu'une administration concomitante avec un fibrate ou de la niacine est nécessaire, le bénéfice et le risque de ce traitement concomitant doivent être évalués avec soin .
Population pédiatrique
Enfants et adolescents avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Avant d'instaurer un traitement par FLUVASTATINE chez les enfants et les adolescents âgés de 9 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, les patients doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard, et doivent le poursuivre pendant toute la durée du traitement.
La posologie initiale recommandée est d'une gélule de 20 mg de fluvastatine. Les adaptations posologiques doivent être effectuées à intervalles de 6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction du taux initial de LDL-C et de l'objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologie maximale est de 80 mg par jour administrée soit sous forme de gélules de 40 mg de fluvastatine deux fois par jour ou d'un comprimé de FLUVASTATINE 80 mg une fois par jour.
L'utilisation de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, la chlolestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
FLUVASTATINE a été étudié uniquement chez les enfants âgés de 9 ans et plus présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Altération de la fonction rénale
FLUVASTATINE est éliminé par le foie, et moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ces patients, toutefois, en raison de l'expérience limitée avec des doses supérieures à 40 mg/jour en cas d'altération sévère de la fonction rénale (ClCr <0,5 ml/sec ou 30 ml/min), ces doses doivent être initiées avec précaution.
Altération de la fonction hépatique
FLUVASTATINE est contre-indiqué chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques .
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.
Mode d'administration
Les gélules de fluvastatine et les comprimés à libération prolongée de fluvastatine peuvent être pris au cours ou en dehors des repas et doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.
Indications
Indications - FLUVASTATINE - usage systémique
La fluvastatine est indiquée en complément d'un régime pour réduire les taux de cholestérol total (C-total) et de cholestérol-LDL (lipoprotéines de faible densité) lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non-pharmacologiques (par exemple, activité physique, perte de poids) ne sont pas suffisants chez les adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (variant hétérozygote) ou une dyslipidémie mixte (Fredrickson Types IIa et IIb).
Après un traitement par cathétérisme coronaire.
La fluvastatine est également indiquée en prévention secondaire des événements indésirables cardiaques majeurs (décès d'origine cardiaque, infarctus du myocarde non-fatal et revascularisation coronarienne) chez des patients ayant une cardiopathie ischémique.
Contre-indications
La fluvastatine est contre-indiquée:
chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la fluvastatine ou à l'un des excipients.
pendant la grossesse et l'allaitement .
Effets indésirables
Effets indésirables - FLUVASTATINE - usage systémique
Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, avec les conventions suivantes: très fréquents (> 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à 1/1 000), très rares (< 1/10 000), inconnus (estimation impossible avec les données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Les réactions indésirables les plus fréquentes liées au médicament se manifestent par des symptômes gastro-intestinaux mineurs, une insomnie et des céphalées.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: Thrombocytopénie.
Affections psychiatriques
Fréquents: Insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées, fatigue, sensations vertigineuses.
Très rares: Paresthésies, dysesthésies, hypoesthésies et neuropathies périphériques, connues également pour être associées aux troubles hyperlipidémiques sous-jacents.
Affections vasculaires
Très rares: Vascularite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Dyspepsie, douleur abdominale, nausées, constipation, flatulence, diarrhée.
Très rares: Pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très rares: Hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: Réactions d'hypersensibilité, de type éruption cutanée, urticaire.
Très rares: Autres réactions cutanées (par exemple, eczéma, dermatite, exanthème bulleux), dème du visage, angio-dème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: Arthralgies.
Rares: Myalgies, sensibilité musculaire, faiblesse musculaire, myopathie.
Très rares: Rhabdomyolyse, myosite, réactions de type lupus érythémateux.
Investigations
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et d'autres agents hypolipémiants ont été associés à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Une élévation confirmée des taux de transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) est apparue chez 1 à 2 % des patients.
Une élévation marquée des taux de CK à plus de 5 x LSN est apparue chez 0,3 à 1,0 % des patients.
Surdosage
L'expérience en cas de surdosage en fluvastatine est très limitée. Au cours d'une étude contrôlée contre placebo incluant 40 patients hypercholestérolémiques, des doses atteignant 320 mg/jour (n=7 par groupe de dose) ont été administrées sous forme de fluvastatine 80 mg comprimé à libération prolongée pendant deux semaines et ont été bien tolérées.
En cas de surdosage accidentel, il est recommandé d'administrer du charbon activé et de surveiller la fonction hépatique. Si la prise orale est très récente, un lavage gastrique peut être envisagé. Le traitement doit être symptomatique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
La fluvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse .
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse. Comme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent la synthèse du cholestérol et possiblement d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte présente un risque de toxicité ftale. L'athérosclérose étant une maladie chronique, l'arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse doit normalement avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Par conséquent, la fluvastatine ne doit pas être utilisée en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse, et chez les femmes en âge de procréer qui ne prennent aucun moyen de contraception approprié. Le traitement par fluvastatine doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou tant que la preuve d'une absence de grossesse n'a pas été établie .
Allaitement
La fluvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement . La fluvastatine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes qui prennent de la fluvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions avec les aliments
Les effets de la fluvastatine ne sont apparemment pas différents lorsqu'elle est administrée avec le repas du soir ou 4 heures après celui-ci. Etant donné l'absence d'interaction de la fluvastatine avec d'autres substrats du CYP3A4, la fluvastatine n'interagit pas avec le jus de pamplemousse.
Interactions médicamenteuses
+ Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique)
L'administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate, gemfibrozil, ciprofibrate ou niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou l'autre agent hypolipémiant. On a observé un risque accru de myopathie et/ou de rhabdomyolyse chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association à ces molécules, probablement en raison de leur capacité à produire une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Il convient donc d'évaluer soigneusement les bénéfices et risques potentiels d'un traitement concomitant et d'utiliser ces associations uniquement avec une extrême prudence .
+ Colchicines
Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsi qu'une rhabdomyolyse, a été décrite dans des cas isolés après l'administration concomitante de colchicine. Il convient donc d'évaluer soigneusement les bénéfices et risques potentiels d'un traitement concomitant et de n'utiliser ces associations qu'avec prudence .
+ Ciclosporine
Les études réalisées chez les patients ayant bénéficié d'une greffe rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/jour) n'est pas augmentée de façon cliniquement significative chez les patients sous ciclosporine à doses stables. Selon les résultats d'une autre étude dans laquelle 80 mg de fluvastatine ont été administrés à des patients ayant subi une greffe rénale, traités par ciclosporine à doses stables, l'exposition à la fluvastatine (ASC) et la concentration maximale (Cmax) ont doublé par rapport aux données historiques relevées chez des sujets en bonne santé. Même si ces élévations des concentrations de fluvastatine n'étaient pas cliniquement significatives, cette association doit être utilisée avec prudence. Par conséquent, le traitement par fluvastatine doit être instauré et maintenu à la dose la plus faible possible en cas d'association à la ciclosporine.
La fluvastatine (40 mg et 80 mg) administrée de façon concomitante avec la ciclosporine n'a pas d'effet sur sa biodisponibilité.
+ Warfarine et autres dérivés coumariniques
Chez les volontaires en bonne santé, l'utilisation de fluvastatine et de warfarine (dose unique) n'a pas interféré négativement sur les concentrations plasmatiques de warfarine et les temps de prothrombine, comparativement à l'administration de warfarine seule. Toutefois, des cas isolés d'épisodes hémorragiques et /ou d'augmentation des temps de prothrombine ont été décrits très rarement chez des patients sous fluvastatine recevant de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques de façon concomitante. Il est donc recommandé de surveiller les temps de prothrombine lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par fluvastatine, ou de toute modification posologique chez les patients recevant de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.
+ Rifampicine (rifampine)
L'administration de fluvastatine à des volontaires en bonne santé prétraités avec de la rifampicine (rifampine) a provoqué une diminution d'environ 50 % de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellement d'aucune donnée montrant une altération de l'efficacité hypolipémiante de la fluvastatine, une adaptation posologique de la fluvastatine peut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement par rifampicine à long terme (par exemple pour traiter une tuberculose), pour permettre une diminution satisfaisante de la lipémie.
+ Antidiabétiques oraux
Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale (glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d'un diabète non-insulino-dépendant (type 2) (DNID), l'addition de fluvastatine ne provoque pas de modification cliniquement significative du contrôle de la glycémie.
Chez les patients DNID traités par glibenclamide (n = 32), l'administration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la Cmax moyenne, l'ASC et le t1/2 du glibenclamide, de respectivement 50 %, 69 % et 121 %, environ. Le glibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax moyenne et l'ASC de la fluvastatine de respectivement 44 % et 51 %. Dans cette étude, il n'y a eu aucune modification des concentrations de glucose, d'insuline et de peptides C. Toutefois, les patients recevant un traitement concomitant par glibenclamide (glyburide) et fluvastatine doivent continuer à être surveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.
+ Chélateurs des acides biliaires
La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine (par exemple, cholestyramine) pour éviter toute interaction significative, due à la fixation du médicament sur la résine.
+ Fluconazole
L'administration de fluvastatine à des volontaires en bonne santé prétraités avec du fluconazole (inhibiteur de CYP 2C9) a augmenté l'exposition à la fluvastatine et ses concentrations maximales d'environ 84 % et 44 %.
Bien que l'on n'ait pas observé de signe clinique d'une modification du profil de tolérance de la fluvastatine chez les patients prétraités avec du fluconazole pendant 4 jours, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de fluvastatine et de fluconazole.
+ Itraconazole et érythromycine
L'administration concomitante de fluvastatine et d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, a des effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donné l'implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, il semble improbable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, ciclosporine) affectent la biodisponibibilité de la fluvastatine.
+ Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante de fluvastatine et de cimétidine, ranitidine ou oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatine, sans signification clinique toutefois.
+ Phénytoïne
L'amplitude globale des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne pendant la co-administration avec la fluvastatine est relativement faible et non significative cliniquement. Une surveillance de routine des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc suffisante pendant un traitement concomitant avec la fluvastatine. L'effet minime de la phénytoïne sur la pharmacocinétique de la fluvastatine indique qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration avec la phénytoïne.
+ Agents cardiovasculaires
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne se produit en cas de co-administration de la fluvastatine avec le propranolol, la digoxine, le losartan, l'amlodipine ou les IEC. D'après les données pharmacocinétiques, aucune surveillance ou adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de la fluvastatine avec ces agents.
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