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Principe actif -Ofloxacine

Ofloxacine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Ofloxacine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
OFLOXACIN
Numéro CAS:
82419-36-1
Formule brute:
C18H20FN3O4

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OFLOXACINE - Composés chimiques

OFLOXACINE
Dénomination commune internationale:
OFLOXACIN
Numéro CAS:
82419-36-1
Formule brute:
C18H20FN3O4
OFLOXACIN HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
118120-51-7
Formule brute:
C18H20FN3O4.ClH
OFLOXACIN, D-
Numéro CAS:
100986-86-5
Formule brute:
C18H20FN3O4
9-PIPERAZINO OFLOXACIN
Numéro CAS:
197291-75-1
Formule brute:
C18H20FN3O4
OFLOXACIN Q ACID
Numéro CAS:
82419-35-0
Formule brute:
C13H9F2NO4
OFLOXACIN N-OXIDE
Numéro CAS:
104721-52-0
Formule brute:
C18H20FN3O5
DECARBOXYL OFLOXACIN
Numéro CAS:
123155-82-8
Formule brute:
C17H20FN3O2

Ofloxacine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
ofloxacin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
ofloxacine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
ofloxacin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Офлоксацин
Pharmacopée américaine
ofloxacin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
ofloxacina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
ofloxacinum
Pharmacopée chinoise
氧氟沙星


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques OFLOXACINE

  • collyre
  • collyre en solution
  • collyre et solution pour instillation auriculaire
  • comprimé enrobé
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • pommade ophtalmique
  • solution
  • solution injectable pour perfusion
  • solution pour perfusion

Pharmacodynamique

Son activité est fortement bactéricide par inhibition de l'ADN-gyrase bactérienne empêchant la synthèse de l'ADN chromosomique bactérien.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes.
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.
Concentrations critiques établies par l'EUCAST pour l'ofloxacine (2012.01.01, v.2.0)
Organismes
Sensible (S) (mg/l)
Résistant (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae
≤ 0.5
> 1
Staphylococcus spp.
≤ 1
> 1
Streptococcus pneumoniae
≤ 0.12
> 4
Haemophilus influenzae
≤ 0.5
> 0.5
Moraxella catarrhalis
≤ 0.5
> 0.5
Neisseria gonorrhoeae
≤ 0.12
> 0.25
Concentrations critiques non liées à l'espèce*
≤ 0.5
> 1
* Les concentrations critiques non liées aux espèces ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI d‘espèces spécifiques. Elles s'appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à l'espèce n'a été définie et non à celles pour lesquelles un test de sensibilité n'est pas recommandé.
Les fluoroquinolones ont une activité bactéricide concentration-dépendante avec un effet post-antibiotique modéré. Pour cette classe d'antibiotiques, le rapport entre l'aire sous la courbe (AUC), et la concentration minimale inhibitrice (CMI) ou le rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la CMI est prédictif du succès clinique.
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la localisation géographique et de la période pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.
La résistance à l'ofloxacine s'acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l'ADN gyrase et la topoisomérase IV. D'autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d'efflux peuvent également affecter la sensibilité à l'ofloxacine.
Classification des espèces en fonction de la sensibilité à l'ofloxacine :
CLASSES
ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES
*incluant des espèces ayant une sensibilité intermédiaire
Bacillus anthracis
Bordetella pertussis
Campylobacter
Chlamydia
Chlamydophila pneumoniae
Corynebacteria
Enterobacter
Haemophilus influenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae
Proteus vulgaris
Salmonella
Shigella
Streptococci
Ureaplasma urealyticum
Yersinia
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES
Inconstantly susceptible microorganisms (possibility of acquired resistance) :
Citrobacter freundii
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia
Staphylococci coagulase negative
Staphylococcus aureus (methicillin-sensitive)
Streptococcus pneumonia
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES
Acinetobacter baumannii
Bacteroides spp.
Clostridium difficile
Enterococci
Listeria monocytogenes
Staphylococci methi-R
Nocardia.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - OFLOXACINE - voie orale

Chez le sujet aux fonctions rénales normales
Absorption
Après administration orale d'ofloxacine chez le sujet à jeun, l'absorption est importante et rapide, le pic sérique apparaissant au bout d'une heure en moyenne.
Distribution
La concentration sérique maximale, après une prise unique de 200 mg est comprise entre 2,5 et 3 microg/ml en moyenne.
La demi-vie sérique d'élimination est de 6 à 7 heures. Cette élimination est linéaire. Le volume de distribution apparent est de 120 litres.
Après administrations répétées, la concentration sérique n'est pas notablement augmentée (facteur multiplicatif de l'ordre de 1,5).
Les concentrations d'ofloxacine dans l'urine et au site de l'infection urinaire dépassent de 5 à 100 fois celles mesurées dans le sérum.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, environ 10 %.Le volume apparent de distribution est élevé: environ 1,5 l/kg.
L'ofloxacine présente une forte affinité tissulaire, les taux dans les tissus étant supérieurs aux concentrations sériques notamment au niveau du parenchyme pulmonaire, des glandes salivaires, de la muqueuse oropharyngée, de la peau, du muscle, de l'os, de la prostate, des ganglions, des tissus de la sphère gynécologique, ainsi que dans la salive et le mucus bronchique.
Biotransformation
La biotransformation est très faible (moins de 5 % de métabolites retrouvés dans les urines).
Elimination
L'excrétion est essentiellement rénale (80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée).
Chez le sujet âgé
Après une prise unique de 200 mg ou 400 mg, la demi-vie est allongée sans modification importante de la concentration sérique maximale.
Chez le sujet insuffisant rénal
La demi-vie est allongée et les clairances totale et rénale sont diminuées en fonction du degré de l'atteinte rénale.

Pharmacocinétique - OFLOXACINE - usage parentéral

Chez le sujet aux fonctions rénales normales
Distribution
La demi-vie d'élimination est d'environ 5 heures.
Les concentrations plasmatiques maximales (en fin de perfusion) et minimales (à la 12ème heure) à l'état d'équilibre après 200 mg en perfusion de 30 minutes, sont respectivement de 5 à 6 mg/l et de 0,3 à 0,5 mg/l.
A raison de deux administrations quotidiennes, l'état d'équilibre est atteint après la 3ème perfusion.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, environ 10 %.
Le volume apparent de distribution est élevé: environ 1,5 l/kg.
L'ofloxacine présente une forte affinité tissulaire, les taux dans les tissus étant supérieurs aux concentrations sériques notamment au niveau du parenchyme pulmonaire, des glandes salivaires, de la muqueuse oropharyngée, de la peau, du muscle, de l'os, du parenchyme rénal, de la prostate, des ganglions, des tissus de la sphère gynécologique, ainsi que dans la salive et le mucus bronchique. Dans le LCR et l'œil, les concentrations sont égales respectivement à 50 % et à 30 % des concentrations sériques.
Elimination
La biotransformation est très faible (moins de 5 % de métabolites retrouvés dans les urines).
L'excrétion est essentiellement rénale (80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée).
Chez le sujet âgé :
Après une prise unique de 200 mg, la demi-vie est allongée sans modification importante de la concentration sérique maximale.
Chez le sujet insuffisant rénal :
La demi-vie est allongée et les clairances totale et rénale sont diminuées en fonction du degré de l'atteinte rénale.

Pharmacocinétique - OFLOXACINE - administration par voie oculaire

Les études effectuées chez l'animal montrent que, une heure après l'administration d'une goutte de ce collyre, les concentrations du produit sont supérieures aux CMI des principaux germes rencontrés dans les infections oculaires, dans les larmes, la cornée et dans l'humeur aqueuse.
Les études effectuées chez l'homme ont confirmé la cinétique favorable de l'ofloxacine dans l'humeur aqueuse et dans les larmes.

Pharmacocinétique - OFLOXACINE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)

Chez l'adulte, les concentrations sériques d'ofloxacine 30 minutes après instillation unique de 10 gouttes de solution dosée à 0,3 % (soit 1,5 mg d'ofloxacine) sont inférieures ou égales à 0,002 µg/ml et après administrations répétées (10 gouttes toutes les 12 heures pendant 7 jours) comprise entre 0,002 et 0,012 µg/ml.
Chez l'enfant, les concentrations sériques d'ofloxacine après instillation unique, sont inférieures ou égales à 0,013 µg/ml.
Le passage systématique de cette présentation d'ofloxacine est négligeable, on constate une bonne diffusion à des concentrations élevées au siège de l'infection.

Dosage

Dosage - OFLOXACINE - voie orale
Comprimé pelliculé
Femme adulte
400 mg en une seule prise, soit 2 comprimés dosésà 200 mg.
Population pédiatrique
OFLOXACINE 200 mg comprimé pelliculé est contre-indiqué chez l'enfant et l'adolescent jusqu'à la fin de la période de croissance .
Durée de traitement
1 jour.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés avec un grand verre d'eau.
Les comprimés peuvent être pris à jeun ou au cours d'un repas.
Ne pas prendre OFLOCET/OFLOXACINE en même temps que des antiacides .
Il est préférable d'administrer la dose le matin.
Dosage - OFLOXACINE - usage parentéral
Solution pour perfusion
Adulte
Chez le sujet aux fonctions rénales normales
400 mg/jour répartis en deux perfusions espacées de 12 heures.
Cette posologie peut être augmentée jusqu'à 600 mg/jour chez les malades de poids élevé et/ou en cas d'infections sévères notamment chez l'immunodéprimé ou en cas d'infection d'origine nosocomiale à germes à Gram négatif multirésistants tels que Pseudomonas, Acinetobacter et Serratia. Pour ces derniers germes ainsi que pour Staphylococcus aureus, l'association à un autre antibiotique adapté au germe causal, est recommandée.
Situations particulières
Maladie du charbon: traitement curatif des personnes symptomatiques devant recevoir un traitement parentéral, avec relais par voie orale dès que l'état du patient le permet: 800 mg/jour en deux perfusions suivis par voie orale par 800 mg/jour en deux prises.
La durée du traitement est de 8 semaines.
Chez le sujet âgé
L'âge en lui-même n'impose pas une adaptation posologique de l'ofloxacine. Cependant, il convient d'adapter la posologie au degré de l'insuffisance rénale .
Chez le sujet insuffisant rénal
Il convient d'adapter la posologie au degré de l'insuffisance rénale en espaçant les doses:
Insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 20 ml/min): une perfusion de 200 mg toutes les 24 heures.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 20 ml/min): une perfusion de 200 mg toutes les 48 heures.
Il est conseillé de procéder à un contrôle des taux sériques du principe actif chez les insuffisants rénaux et les hémodialysés.
Chez le sujet insuffisant hépatique (par exemple, cirrhose avec ascite)
Il est recommandé de ne pas dépasser la dose maximale journalière de 400 mg d'ofloxacine en raison d'une possible diminution de l'excrétion.
Mode d'administration
Voie injectable.
Ce médicament ne doit être administré que par voie veineuse en perfusion LENTE de 30 minutes pour 200 mg de solution d'ofloxacine à injecter
Dosage - OFLOXACINE - administration par voie oculaire
Collyre
La posologie usuelle est de 2 gouttes 4 fois par jour dans l'œil ou les yeux atteints.
Un traitement de plus de 15 jours doit nécessiter un nouvel avis ophtalmologique.
Mode d'administration
Voie ophtalmique.
EN INSTILLATION OCULAIRE.
Dosage - OFLOXACINE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Solution
Instiller chaque matin la totalité du contenu du récipient unidose (soit environ 10 gouttes) dans le conduit auditif de l'oreille atteinte, et renouveler l'opération le soir.
La durée du traitement est habituellement de 7 jours.
Mode d'administration
Voie locale.
Instillation auriculaire.
Instiller, tête penchée, les gouttes dans l'oreille atteinte en tirant à plusieurs reprises sur le pavillon de l'oreille. Maintenir la tête penchée sur le côté pendant environ 5 minutes, afin de faciliter la pénétration des gouttes dans le conduit auditif externe. Répéter, si nécessaire, dans l'autre oreille.

Indications

Indications - OFLOXACINE - usage systémique
OFLOXACINE 200 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes. OFLOXACINE ne peut être utilisé que lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés . Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles sur la résistance bactérienne à l'ofloxacine avant d'initier le traitement.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Chez l'adulte
OFLOXACINE 200 mg comprimé pelliculé est indiqué en traitement monodose des cystites aiguës simples non compliquées de la femme adulte non ménopausée.
Indications - OFLOXACINE - administration par voie oculaire
Traitement antibactérien local des infections oculaires sévères (conjonctivites sévères, kératites et ulcères cornéens) dues à des germes sensibles à l'ofloxacine.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Indications - OFLOXACINE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Traitement local des otorrhées purulentes :
sur aérateur transtympanique,
sur cavité d'évidement,
sur otites chroniques non ostéitiques à tympan ouvert.
Remarque : aucune étude n'a été menée dans l'otite externe.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé :
Chez les patients épileptiques.
Chez les patients avec antécédents de tendinopathie liée à l'administration de quinolones.
Chez les enfants ou adolescents en période de croissance*.
Chez les femmes enceintes ou qui allaitent *.
* à partir des données observées en expérimentation animale, un risque d'atteinte du cartilage chez des êtres en croissance ne peut pas être complètement exclu.

Effets indésirables

Effets indésirables - OFLOXACINE - administration par voie oculaire

Affections oculaires
Sensation de brûlure ou de picotement local.
Dans une étude de tolérance de 10 sujets pendant 15 jours, aucune hyperhémie conjonctivale transitoire n'a été observée.
Fréquence indéterminée : Œdème périorbitaire (incluant oedème palpébral)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Effets indésirables - OFLOXACINE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)

Rares cas d'otalgies et de réactions d'hypersensibilité.

Surdosage

L'analyse du recueil des cas de surdosage chez l'homme montre que le plus souvent il s'agit de patients âgés et que la cause de surdosage est dans 1/3 des cas, l'absence d'adaptation de la dose à la fonction rénale.
Les signes les plus fréquents observés suite à un surdosage d'ofloxacine sont des symptômes du système nerveux central tels qu'une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience et des crises convulsives, des allongements de l'intervalle QT ainsi que des réactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions de la muqueuse gastrique.
Des effets sur le SNC incluant état confusionnel, convulsion, hallucination, et tremblement ont été rapportés depuis la commercialisation du médicament.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.
Des anti-acides peuvent être utilisés pour protéger la muqueuse gastrique.
Il est utile de connaître la fonction rénale (créatininémie) pour juger des possibilités d'élimination du produit. Il est recommandé d'éviter un surmenage musculo-tendineux pendant les jours suivants et de reprendre ensuite progressivement l'activité physique habituelle. Une fraction de l'ofloxacine peut être éliminée du corps par hémodialyse. La dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire, ne sont pas efficaces pour éliminer l'ofloxacine. Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Un suivi électrocardiographique (ECG) doit être effectué en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT.
Une surveillance clinique neurologique doit être effectuée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Sur la base de données limitées chez l'Homme, l'utilisation des fluoroquinolones au cours du premier trimestre de la grossesse n'a pas été associée à une augmentation des risques de malformations majeures ou d'autres effets indésirables sur l'issue de la grossesse. Les études chez l'animal ont montré des lésions du cartilage articulaire chez les animaux immatures, mais pas d'effet tératogène. Par conséquent, l'ofloxacine ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse .
En outre, pour des raisons d'efficacité, les traitements monodoses ne sont pas adaptés à la prise en charge des infections urinaires de la femme enceinte.
Allaitement
L'ofloxacine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités. A cause du risque d'arthropathie et d'autres toxicités graves chez l'enfant allaité, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec l'ofloxacine .

Interactions avec d'autres médicaments

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Antiacides, sucralfate, cations métalliques
Des antiacides contenant l'aluminium (dont le sucralfate) et les hydroxydes de magnésium, le phosphate d'aluminium, le zinc, le fer, sont responsables de la réduction de l'absorption des comprimés d'ofloxacine.
L'ofloxacine doit être administrée dans un délai approximativement de 2 heures des antiacides.
Théophylline, fenbufène ou anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été retrouvée entre l'ofloxacine et la théophylline au cours d'une étude clinique. Cependant une diminution prononcée du seuil épileptogène peut survenir lorsque les quinolones sont administrées simultanément à la théophyllline, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.
Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
Comme avec d'autres fluoroquinolones, l'ofloxacine doit être utilisée avec prudence chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques)
Antivitamines K
Une augmentation des tests de la coagulation (PT/INR) et/ou des saignements pouvant être sévères, ont été rapportés chez les patients traités par ofloxacine en association avec les AVK (par exemple warfarine).
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par la fluoroquinolone et après son arrêt.
Glibenclamide
L'ofloxacine peut provoquer une légère augmentation des concentrations sériques de glibenclamide si celui-ci est administré de façon concomitante. Il est par conséquent recommandé que les patients traités simultanément par ofloxacine fassent l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.
Probénécide, cimétidine, furosémide ou méthotrexate
Le probénécide abaisse la clairance totale de l'ofloxacine de 24 % et augmente l'Aire Sous la Courbe de 16 %. Le mécanisme invoqué est une compétition ou une inhibition pour le transport actif dans le cadre de l'excrétion tubulaire rénale.
La prudence est recommandée lorsque l'ofloxacine est administrée simultanément à d'autres médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale (notamment probénécide, cimétidine, furosémide ou méthotrexate), en particulier en cas de traitement à forte dose.
Strontium
Diminution de l'absorption digestive du strontium.
Prendre le strontium à distance des fluoroquinolones (plus de 2 heures, si possible).
Associations à prendre en compte
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.
Mycophénolate mofétil
Diminution des concentrations de l'acide mycophénolique d'environ un tiers, avec risque potentiel de baisse d'efficacité.
Problème particulier du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

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