Pramipexole

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une forte sélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D₂ au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour les récepteurs D₃ et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de la dopamine.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de la sécrétion de prolactine. Dans une étude clinique avec des volontaires sains, chez lesquels la dose de pramipexole à libération prolongée était augmentée plus rapidement (tous les 3 jours) que recommandé jusqu'à 3,15 mg de base de pramipexole (4,5 mg de sel) par jour, une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque a été observé. Un tel effet n'a pas été observé dans les études sur les patients.

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Des études cliniques contrôlées ont inclus environ 1800 patients à un stade I-V selon la classification de Hoehn et Yahr traités par le pramipexole. Parmi ces patients, environ 1000 présentaient un stade avancé de la maladie, étaient traités en association avec la lévodopa et souffraient de troubles moteurs.

Au cours des études cliniques contrôlées, l'efficacité du traitement aux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenue pendant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur des périodes de plus de trois ans, il n'y a pas eu de diminution de l'efficacité. Au cours d'une étude clinique contrôlée en double aveugle versus lévodopa, d'une durée de deux ans, le traitement initial par pramipexole a significativement retardé la survenue des complications motrices et a réduit leur fréquence en comparaison avec le traitement initial par lévodopa. Ce retard de survenue des complications motrices sous pramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dans le score UPDRS). Dans le groupe pramipexole, l'incidence globale des hallucinations et des cas de somnolence était généralement plus élevée au cours de la phase de titration. Cependant, il n'y pas eu de différence significative au cours de la phase d'entretien. Ces points doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par le pramipexole chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

L'efficacité du pramipexole (0,0625 à 0,5 mg/jour) chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant le syndrome de la Tourette a été évalué lors d'une étude de 6 semaines en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo et à dose variable. Un total de 63 patients ont été randomizes (43 avec du pramipexole, 20 avec du placebo). Le critère principal était un changement par rapport à l'inclusion du score total de Tic (TTC) sur l'échelle de sévérité de Tic globale de Yale (YGTSS). Aucune différence n'a été observée pour le pramipexole par comparaison au placebo pour le critère primaire ni pour aucun des critères d'efficacité secondaires y compris le score YGTSS total, l'impression générale d'amélioration du patient (PGI-I), l'impression générale d'amélioration clinique (CGI-I), les impressions générales cliniques de la gravité de la maladie (CGI-S).

Des effets secondaires sont apparus chez au moins 5 % des patients dans le groupe du pramipexole et plus souvent dans le groupe des patients traités au pramipexole que chez les patients avec placebo dont: céphalée (27,9 %, placebo 25,0 %), somnolence (7,0 %, placebo 5,0 %), nausées (18,6 %, placebo 10,0 %), vomissements (11,6 %, placebo 0,0 %), douleur dans la partie supérieure de l'abdomen (7,0 %, placebo 5,0 %), hypotension orthostatique (9,3 %, placebo 5,0 %), myalgie (9,3 %, placebo 5,0 %), troubles du sommeil (7,0 %, placebo 0,0 %), dyspnée (7,0 %, placebo 0,0 %) et une infection des voies respiratoires supérieures (7,0 %, placebo 5,0 %). Les autres effets secondaires qui ont conduit à l'interruption du traitement chez des patients recevant le pramipexole étaient une confusion, des troubles du langage et une aggravation de la pathologie sous-jacente .

Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures. La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuer l'absorption totale. La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles. Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est très faible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez le rat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral (environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée par voie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t1/2) est comprise entre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez les patients âgés.

La dose quotidienne est administrée en doses égales, trois fois par jour.

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doit commencer à la dose de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirables intolérables, la dose pourra être augmentée jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,54 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine, jusqu'à la dose maximale de 3,3 mg de forme base (4,5 mg de forme sel) par jour.

Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,1 mg/jour de la forme base (1,5 mg/j de la forme sel).

La posologie individuelle de pramipexole doit être comprise entre 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,3 mg de la forme base (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose, au cours des études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique apparaissait à une dose journalière de 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de la réponse clinique et la survenue d'effets indésirables.

Au cours des essais cliniques, environ 5 % des patients ont été traités à des doses de pramipexole quotidiennes inférieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phase d'adaptation de la dose de PRAMIPEXOLE et pendant la phase d'entretien, selon les réactions individuelles des patients .

L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndrome malin des neuroleptiques. L'arrêt du traitement par pramipexole doit donc être progressif avec décroissance des doses de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour jusqu'à la dose de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour.

La dose doit ensuite être diminuée de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour .

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant:

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ou du nombre des prises n'est nécessaire.

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose journalière initiale de PRAMIPEXOLE doit être de 0,176 mg de forme base (0,25 mg de forme sel), fractionnée en deux prises de 0,088 mg de forme base chacune (0,125 mg de forme sel). La dose maximale quotidienne de 1,57 mg de pramipexole base (2,25 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, il faut commencer par 0,088 mg de forme base (0,125 mg de forme sel) en une seule prise quotidienne. La dose maximale quotidienne de 1,1 mg de pramipexole base (1,5 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.

En cas d'altération de la fonction rénale survenant en cours de traitement, la dose journalière de PRAMIPEXOLE doit être réduite de façon proportionnelle à la diminution de la clairance de la créatinine: par exemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, la dose journalière de PRAMIPEXOLE doit être réduite de 30 %. La dose journalière peut être fractionnée en deux prises si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min et être administrée en une seule prise si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisque environ 90 % du principe actif est éliminé par voie rénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

La sécurité d'emploi ni l'efficacité du pramipexole chez l'enfant de moins de 18 ans n'a pas été établie.

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de pramipexole dans la population pédiatrique dans la maladie de Parkinson.

L'utilisation de PRAMIPEXOLE n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population. PRAMIPEXOLE ne doit pas être utilisé chez des enfants et des adolescents présentant le syndrome de la Tourette en raison d'un rapport bénéfice-risque défavorable dans cette indication .

Les comprimés doivent être pris par voie orale et avalés avec de l'eau. Ils peuvent être pris en même temps ou non que de la nourriture.

PRAMIPEXOLE comprimé à libération prolongée est une formulation orale de pramipexole qui doit être administrée en une seule prise par jour.

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doit commencer à la dose de 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. À condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirables intolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,52 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine, jusqu'à la dose maximale de 3,15 mg de forme base (4,5 mg de forme sel) par jour.

Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,05 mg/jour de la forme base (1,5 mg/jour de la forme sel) .

Chez les patients déjà traités par pramipexole comprimés, un relais du traitement à PRAMIPEXOLE comprimé à libération prolongée peut être effectué du jour au lendemain, à la même dose quotidienne. Après avoir remplacé pramipexole comprimés par PRAMIPEXOLE comprimé à libération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique du patient .

La posologie individuelle doit être comprise entre 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,15 mg de la forme base (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose, au cours d'études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique apparaissait à une dose journalière de 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de la réponse clinique et la survenue d'effets indésirables. Au cours des essais cliniques, 5 % des patients environ ont été traités à des doses quotidiennes inférieures à 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phase d'adaptation de la dose de pramipexole et pendant la phase d'entretien, selon les réactions individuelles des patients .

Si la prise d'une dose est oubliée, cette dose de PRAMIPEXOLE comprimé à libération prolongée doit être prise dans les 12 heures qui suivent l'heure qui était prévue normalement. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.

L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndrome malin des neuroleptiques. L'arrêt du traitement par pramipexole doit être progressif avec décroissance des doses de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour jusqu'à la dose de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour. La dose doit ensuite être diminuée de 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour .

Insuffisance rénale L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant :

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence des doses n'est nécessaire.

Chez les patients dont la clairance à la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, le traitement doit être débuté à la dose de 0,26 mg de PRAMIPEXOLE comprimé à libération prolongée, un jour sur deux. Des précautions doivent être prises et une évaluation attentive de la réponse thérapeutique et de la tolérance doit être effectuée, au bout d'une semaine, avant de passer à une prise par jour. Si une augmentation supplémentaire des doses est nécessaire, les doses doivent être augmentées de 0,26 mg de pramipexole de forme base par palier d'une semaine jusqu'à une dose maximale de 1,57 mg de pramipexole de forme base (2,25 mg de la forme sel) par jour.

Le traitement par pramipexole comprimé à libération prolongée n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, dans la mesure où aucune donnée n'est disponible dans cette population de patients. L'utilisation du pramipexole comprimés doit être examinée avec précaution.

Si la fonction rénale diminue au cours du traitement d'entretien, les recommandations ci-dessus doivent être suivies.

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisqu'environ 90 % du principe actif absorbé est éliminé par voie rénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

La sécurité d'emploi et l'efficacité du pramipexole chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation de PRAMIPEXOLE comprimé à libération prolongée dans la maladie de Parkinson pour une population pédiatrique n'est pas pertinente.

Les comprimés sont à avaler entiers avec de l'eau, et ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, et doivent être administrés chaque jour vers la même heure.

PRAMIPEXOLE est indiqué chez l'adulte pour le traitement des symptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie (sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, lorsqu'au cours de l'évolution de la maladie, au stade avancé, l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l'effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets "on-off").

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors d'un traitement par PRAMIPEXOLE : rêves anormaux, amnésie, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture, les achats compulsifs, l'hypersexualité et le jeu pathologique; confusion, constipation, idées délirantes, étourdissements, dyskinésie, dyspnée, fatigue, hallucinations, céphalées, hyperkinésie, hyperphagie, hypotension, insomnie, désordres de la libido, nausées, paranoïa, oedème périphérique, pneumonie, prurit et rash et autres hypersensibilités; agitation, somnolence, accès de sommeil d'apparition soudaine, syncope, troubles visuels notamment vue trouble et acuité visuelle diminuée, vomissement, perte de poids, prise de poids.

L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayant inclus un total de 1923 patients sous pramipexole et 1354 patients sous placebo, a montré que les évènements indésirables imputables au produit ont été fréquents dans les deux groupes: 63 % des patients traités par pramipexole et 52 % des patients sous placebo ont signalé au moins un évènement indésirable.

Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés contre placebo dans la maladie de Parkinson. Les effets indésirables reportés dans ces tableaux sont les effets ayant concernés 0,1 % ou plus de patients traités par pramipexole et décrits significativement plus fréquemment chez ces derniers que chez ceux sous placebo, ou ceux considérés comme cliniquement pertinents. La majorité des effets indésirables ont été de sévérité légère à modérée ont été fréquents en début de traitement et la plupart ont tendu à disparaître lors de la poursuite de celui-ci.

Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenteront l'effet indésirable), en utilisant la classification suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plus élevée sous pramipexole que sous placebo sont: nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole sel/jour . Les effets indésirables les plus fréquents en association avec la lévodopa sont les dyskinésies. Une hypotension peut survenir au début du traitement, en particulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Tableau 1: Maladie de Parkinson

Le pramipexole est associé à des cas de somnolence et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeil d'apparition soudaine .

Le pramipexole peut être associé à des troubles de la libido (augmentation ou diminution).

Il a été rapporté chez des patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistes dopaminergiques dont le pramipexole, en particulier à des doses élevées, l'apparition de signes de jeux pathologiques, une augmentation de la libido et une hypersexualité, généralement réversibles lors de la diminution de la posologie ou bien à l'arrêt du traitement .

Lors d'une étude transversale, rétrospective de cas-témoins incluant 3 090 patients souffrant de la Maladie de Parkinson, 13,6 % de l'ensemble des patients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitement non-dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle des impulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observées comprenaient le jeu pathologique, les achats compulsifs, l'augmentation de la prise de nourriture et un comportement sexuel compulsif (hypersexualité). Les possibles facteurs de risque indépendants des troubles du contrôle des impulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevées de traitement dopaminergique, un âge≤ 65 ans, ne pas être marié et les antécédents familiaux d'addition aux jeux d'argent.

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. On pourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétés pharmacodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Il n'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes de stimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué. Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire administration de charbon actif et une surveillance électrocardiographie.

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapins n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez le rat ont été observés à des doses maternotoxiques . PRAMIPEXOLE ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, c'est à dire si le bénéfice potentiel est jugé supérieur au risque pour le fœtus.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez la rate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma. En l'absence de données chez l'homme, il faut éviter d'utiliser PRAMIPEXOLE en cas d'allaitement. Si ce traitement s'avérait indispensable, l'allaitement devrait être interrompu.

Aucune donnée sur la fertilité humaine ou chez l'animal ne sont disponibles.

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est très faible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Le risque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines plasmatiques ou éliminés par biotransformation est donc faible.

Les médicaments anticholinergiques étant principalement éliminés par biotransformation, les interactions avec ce type de molécules sont peu probables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %, probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active des produits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voie d'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine, l'amantadine et la méxiletine, peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réduction de leur clairance et/ou de celle du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits, il est recommandé de réduire la dose de PRAMIPEXOLE .

Lorsque PRAMIPEXOLE est administré en association à la lévodopa, pendant la phase d'augmentation de la dose de pramipexole il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la posologie des autres antiparkinsoniens.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool .

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.