Торизел - Инструкция по применениюЛекарственный препарат Торизел относится к группе Низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ . Владельцы регистрационных удостоверений: Пфайзер Инк (США) - Торизел - концентрат для приготовления раствора для инфузий; - 30 мг - ЛСР-001305/10 - 24.02.2010
Формы выпуска и дозировка препарата- концентрат для приготовления раствора для инфузий - 30 мг
Фармакотерапевтическая классификация: Лекарственный препарат Торизел зарегистрирован на территории России Инструкция к препарату - Торизел Показания к применениюраспространенный почечно-клеточный рак. рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны. Механизм действияПротивоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-киназы. Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который, связываясь с mТОR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR приводит к прекращению роста в G1 фазе опухолевых клеток, в результате этого происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю над активностью протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба "подчиняются" mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки. Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов. Данные об эффективности и безопасности Торизела получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенной почечно-клеточной карциномой. Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг существенно повышала показатель общей выживаемости у больных распространенной почечно-клеточной карциномой по сравнению с монотерапией интерфероном альфа и комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа. Фармакокинетика действующего вещества в зависимости от пути введенияФармакокинетические характеристики препарата при парентеральном введении После однократного введения темсиролимуса в/в в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой, среднее значение Cmax в цельной крови составляло 585 нг/мл, среднее значение AUC в крови - 1627 нг × ч/мл. Распределение темсиролимуса зависит от дозы со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1.4 мг (от 0.47 до 2.5 мг) темсиролимуса. После однократного, в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение Vd в равновесном состоянии в цельной крови у больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л. Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, является основным метаболитом у человека после в/в введения препарата. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других метаболитов: секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2.7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом, за счет более длительного T1/2 сиролимуса. Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина in vitro. Влияние ингибирования P-гликопротеина на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали. После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11.4 ± 2.4 л/ч. Средние значения T1/2 темсиролимуса и сиролимуса составляли 17.7 и 73.3 ч соответственно. Выводится в основном с калом (78%). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4.6% от введенной дозы. Побочные действияВ ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии. Наиболее частыми (как минимум в 20% случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка. Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел и интерферона альфа. Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии. Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению). Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме. Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100. Со стороны системы кроветворения: очень частые – тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые – лейкопения**, лимфопения. Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги. Со стороны органа зрения: частые – конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение АД, тромбофлебит; нечастые – перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства. Со стороны дыхательной системы: очень частые – одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые – пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые – ларингит. Со стороны пищеварительной системы: очень частые – боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые – вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из ЖКТ (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые - перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе). Со стороны мочевыделительной системы: очень частые – инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые – почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые – сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые – эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***. Со стороны костно-мышечной системы: очень частые – боль в спине, артралгия; частые – миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей). Со стороны иммунной системы: частые – аллергические реакции, реакции гиперчувствительности. Нарушения метаболизма и питания: очень частые – гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые – гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия. Лабораторные показатели: очень частые – повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые – повышение активности АСТ и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Прочие: очень частые – боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в т.ч. целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации. * нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны. ** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны. *** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны. В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. Противопоказания— возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучены недостаточно); — беременность; — период лактации (грудное вскармливание); — повышенная чувствительность к компонентам препарата; — повышенная чувствительность к метаболитам темсиролимуса (в т.ч. к сиролимусу). С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с почечной недостаточностью тяжелой степени. Беременность и ЛактацияПрепарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Применение у детейПротивопоказание: возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучены недостаточно). При нарушении функции почекУ пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Применение препарата при нарушении функции печениУ пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и исходным количеством тромбоцитов > 100 х 109/л доза Торизела не должна превышать 10 мг 1 раз/нед. Для определения оптимальной дозы у пациентов после трансплантации печени в настоящее время недостаточно данных. ПередозировкаСпецифические рекомендации при передозировке Торизела при в/в введении отсутствуют. Применение Торизела у пациентов с почечно-клеточной карциномой после повторного в/в введения темсиролимуса в дозе 220 мг/м2 не сопровождалось нежелательными реакциями. Взаимодействие с другими лекарственными средствамиПрепараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A Совместное применение Торизела с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома CYP3А4/5, существенно не влияло на Cmax темсиролимуса и AUC после в/в введения, но уменьшало Cmax сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией Торизелом. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома CYP3А4/5, например, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного. Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A Совместное применение Торизела в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4, существенно не влияет на Cmax темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается, примерно, в 2 раза по сравнению с монотерапией Торизелом. Не определено влияние на концентрации несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении Торизела в дозе 25 мг. Лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, пелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), блокаторы медленных кальциевых каналов (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения Торизела с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять Торизел в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4. При одновременном применении Торизел не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. При совместном применении Торизела с препаратами, метаболизирующимися при участии CYP2D6, не ожидается значимого клинического воздействия. Фармацевтическое взаимодействие Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключая 0.9% раствор натрия хлорида. В связи с опасностью выпадения осадка концентрат Торизела не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузий, а следует предварительно разбавлять прилагаемым растворителем. Торизел содержит полисорбат 80, который в растворе повышает скорость вымывания ДЭГФ из ПВХ. Рекомендуется учитывать это при подготовке и введении Торизела после восстановления и разведения препарата. Особые указанияЛечение препаратом Торизел следует проводить под наблюдением врача-онколога. У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в т.ч. отека лица и пневмонии. Т.к. темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились. У пациентов с опухолями ЦНС (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами возможно повышение риска развития внутричерепного кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом) при применении темсиролимуса. Почечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих Торизел для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью. Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа. Лечение Торизелом может осложняться развитием реакций повышенной чувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут и проявляться в ходе последующих в/в инфузий. Во время в/в инфузии Торизела пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение Торизела необходимо приостановить у всех пациентов, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечения должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска. Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения Торизела, необходимо прекратить инфузию и наблюдать за состоянием больного, как минимум, в течение 30-60 мин (в зависимости от выраженности реакции). По усмотрению врача лечение может быть возобновлено, в этом случае за 30 мин до начала инфузии Торизела следует ввести блокатор гистаминовых H1-рецепторов (например, дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор гистаминовых Н2-рецепторов (фамотидин в дозе 20 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в). Эффективность ГКС в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 мин). В связи с рекомендацией применения антигистаминных препаратов до начала в/в введения Торизела, применять Торизел необходимо с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе, или у пациентов, которым противопоказано введение антигистаминных препараты по другим причинам. Необходима осторожность при назначении Торизела пациентам, у которых ранее наблюдалась повышенная чувствительность к сиролимусу - основному метаболиту темсиролимуса. Пациентов, особенно страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии Торизелом. Это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии. Пациенты должны сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды или увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания. Пациентам требуется клинический контроль для своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем, что на фоне терапии Торизелом были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу. Применение Торизела у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения Торизела следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Применение Торизела сопровождалось ухудшением заживления ран; поэтому Торизел следует с осторожностью применять в периоперационном периоде. У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в т.ч. отсроченные реакции (возникающие спустя 2 месяца после начала лечения). Торизел, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения Торизелом следует избегать применения живых вакцин. Торизел (смесь "концентрат-растворитель") содержит 35 об.% этанола, т.е. до 693.5 мг на дозу, что эквивалентно 17.6 мл пива или 7.3 мл вина на дозу. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом. Этот факт также следует учитывать при лечении больных из групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Не проводилось исследований влияния препарата на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.
Торизел инструкция по применению - концентрат. Дозировка,противопоказания и аналоги -MedZai.net
|