Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Метотрексат

Метотрексат - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Метотрексат - Medzai.net
Международное наименование:
METHOTREXATE
Регистрационный номер CAS:
59-05-2
Брутто-формула:
C20H22N8O5
Номенклатура ИЮПАК:
(2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methyl-amino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

(2S)-2-[[[4-[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl-methylamino]phenyl]-oxomethyl]amino]pentanedioic acid

Поделиться в соц. сетях:

Метотрексат - Химические соединения

Метотрексат
Международное наименование:
METHOTREXATE
Регистрационный номер CAS:
59-05-2
Брутто-формула:
C20H22N8O5
Номенклатура ИЮПАК:

(2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methyl-amino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

(2S)-2-[[[4-[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl-methylamino]phenyl]-oxomethyl]amino]pentanedioic acid

METHOTREXATE 5-METHYL ESTER
Регистрационный номер CAS:
67022-39-3
Брутто-формула:
C21H24N8O5
METHOTREXATE SODIUM
Регистрационный номер CAS:
7413-34-5
Брутто-формула:
C20H20N8O5.2Na
3-BROMOMETHOTREXATE
Регистрационный номер CAS:
13082-83-2
Брутто-формула:
C20H21BrN8O5
7-HYDROXYMETHOTREXATE
Регистрационный номер CAS:
5939-37-7
Брутто-формула:
C20H22N8O6
METHOTREXATE 1-METHYL ESTER
Регистрационный номер CAS:
66147-29-3
Брутто-формула:
C21H24N8O5
METHOTREXATE DIMETHYL ESTER
Регистрационный номер CAS:
34378-65-9
Брутто-формула:
C22H26N8O5
METHOTREXATE MONOSODIUM
Регистрационный номер CAS:
7532-09-4
Брутто-формула:
C20H20N8O5.H+.Na
METHOTREXATE MONOHYDRATE
Регистрационный номер CAS:
6745-93-3
Брутто-формула:
C20H22N8O5.H2O

Метотрексат - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
methotrexate
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
méthotrexate
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
methotrexate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Метотрексат
Фармакопея США
methotrexate
- USP (United States Pharmacopeia)
Фармакопея Италии
metotrexato
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Европейская фармакопея
methotrexate
- Ph.Eur.
Фармакопея Индии
methotrexate
- IP
Международная фармакопея
methotrexatum
Фармакопея Китая
甲氨蝶呤
Фармакопея Мексики
methotrexate
- MXP
Югославская фармакопея
methotrexate


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Метотрексат

  • концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий
  • концентрат для приготовления раствора для инфузий
  • лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц.
  • лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
  • лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
  • р-р д/инъекц.
  • раствор для инъекций
  • раствор для подкожного введения
  • таб.
  • таблетки
  • таблетки покрытые оболочкой
  • таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов - антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Метотрексат при приеме внутрь

Всасывание
Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении.
Распределение
Связывание с белками плазмы - около 50%.
При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.
Выведение
T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата.
Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.
При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

Фармакокинетика - Метотрексат при парентеральном введении

Всасывание и распределение
При в/м введении Сmax метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.
После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения – около 0.4-0.8 л/кг (40%-80% от массы тела).
Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфанилмидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитаином.
При приеме в терапевтических дозах метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении.
Метаболизм
Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода. Сохранение и пролонгированное действие препарата этих активных метаболитов различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Выведение
Средние значения Т1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т1/2 составляет от 8 до 17 ч.
От 80% до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится около 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

Дозировка

Дозировка - Метотрексат при приеме внутрь
Таблетки, покрытые оболочкой;
Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз. по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):
по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю; по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.
Ревматоидный артрит:
Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
Псориаз:
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз:
по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.
Дозировка - Метотрексат при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
В/м, в/в (путем струйных инъекций или инфузии), интратекальное, в/а введение. Дозы определяют в зависимости от массы тела или площади поверхности тела пациента, за исключением случаев интратекального введения, когда максимальная доза не должна превышать 15 мг, а максимальная рекомендованная концентрация составляет 5 мг/мл.
При наличии у пациента гематологических нарушений или нарушений функции печени или почек дозы необходимо снижать. Высокие дозы метотрексата (более 100 мг) обычно вводят путем в/в инфузий продолжительностью не более 24 ч. Часть дозы может быть введена путем начальной быстрой в/в инъекции.
Метотрексат (в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством) применяется для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
При лейкозе: 3.3 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 4-6 недель, в сочетании с другими цитостатическими средствами или 2.5 мг/кг массы тела каждые 2 недели. Поддерживающая терапия - 30 мг/м2 поверхности тела в неделю. Интенсивная терапия высокими дозами - 1-12 г/м2 поверхности тела (в/в в течение 1-6 ч) каждые 1-3 недели. Либо 20 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю, в сочетании с другими цитостатическими средствами.
При нейролейкозе - 12 мг/м2 интратекально в течение 15–30 секунд 1 или 2 раза/нед.
При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше - 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.
При неходжкинской лимфоме: 500-2000 мг/м2 поверхности тела с интервалами 1 или 3 недели, в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Либо 7500 мг/м2 поверхности тела в/в 1 раз в неделю.
При кожной Т-клеточной лимфоме (грибовидный микоз) - по 5-50 мг 1 раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии производят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента. Возможно назначение метотрексата в дозе 15-37.5 мг 2 раза в неделю у пациентов, которые плохо ответили на еженедельную терапию.
При раке молочной железы - в составе комбинированной химиотерапии 40 мг/м2 поверхности тела в/в в 1-й день курса или в 1-й и 3-й дни курса, или в 1-й и 8-й дни курса, или 3 раза в год.
При трофобластических опухолях - по 15-30 мг в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз, на курс лечения требуется 300-400 мг.
При ревматоидном артрите и псориазе лечение Метотрексатом-Эбеве должно осуществляться под наблюдением дерматолога, ревматолога и терапевта. Препарат применяют п/к, в/м или в/в.
При ревматоидном артрите у взрослых пациентов рекомендованная начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости терапии доза может быть постепенно увеличена с инкрементом 2.5 мг в неделю. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг в неделю. Обычно терапевтический эффект проявляется приблизительно после 4-8 недель терапии. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.
При псориазе и псориатическом артрите взрослым рекомендуется начальное парентеральное введение дозы 5-10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии, с целью выявления идиосинкразических неблагоприятных эффектов. Затем начальная доза - 7.5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Доза может быть постепенно увеличена, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексата. Обычно терапевтический эффект проявляется через 2-6 недель после начала терапии. При достижении желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.
Пациентам с выраженными нарушениями функции почек необходима корректировка дозы в зависимости от КК (при КК 30-50 мл/мин дозу снижают на 50%, при КК менее 30 мл/мин метотрексат назначать не следует).
Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Метотрексат-Эбеве назначают с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л).
Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.
Высокодозная терапия: от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель необходимо проводить с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (в среднем - 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

Показания к применению

Показания к применению - Метотрексат при системном применении
Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Побочные действия

Побочные действия - Метотрексат при системном применении

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях— утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).
Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко— перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны респираторной системы: редко— интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.
Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).
Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.
Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса— Джонсона.
Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.
Прочие: иммуносупрессия, редко— оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.
Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Беременность и Лактация

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).
Категория действия на плод по FDA— X.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019