Pharmacodynamique
Le baclofène est un analogue structural de l'acide gamma-aminobuturique (GABA). Ce produit possède une action antispastique avec point d'impact médullaire : il ralentit la transmission des réflexes mono et polysynaptiques par stimulation des récepteurs GABA B de la moelle épinière.
La transmission neuro-musculaire n'est pas affectée par le baclofène. Le baclofène possède, par ailleurs, une action antinociceptive. Dans les atteintes neurologiques qui s'accompagnent de spasmes des muscles squelettiques (par exemple le tétanos), BACLOFÈNE produit un effet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexes et atténuent considérablement les spasmes douloureux, les automatismes, l'hyperréflexie, le trismus et les clonies.
Il a été montré que le baclofène peut être à l'origine d'une dépression du SNC, s'accompagnant d'une sédation, d'une somnolence et d'une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Le baclofène a également montré un effet inhibiteur dose-dépendant sur la fonction érectile chez l'homme par stimulation des récepteurs GABA B.
Administré directement dans l'espace sous-arachnoïdien, le baclofène permet de traiter efficacement la spasticité avec des doses 100 fois moindres que celles administrées par voie orale.
En bolus intrathécal, le produit commence à agir généralement une demi-heure à une heure après l'administration. Son effet dure de 4 à 8 heures. Toutefois, le début, l'intensité et la durée de l'action dépendent de :
la sensibilité individuelle des patients,
la sévérité des symptômes à traiter,
la méthode et la vitesse d'administration du produit.
En perfusion continue, l'effet antispastique apparaît 6 à 8 heures après la mise en place de la perfusion. L'activité maximale est observée en 24 à 48 heures.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - BACLOFÈNE - voie orale
Absorption
Le baclofène est rapidement et complètement absorbé dans le tractus digestif.
Lors d'administration orale de doses uniques de 10, 20 et 30 mg de baclofène, on a enregistré, 30 min à 1 heure 30 plus tard, des concentrations plasmatiques maximales qui s'élevaient en moyenne à environ 180, 340 et 650 nanogrammes/mL respectivement. Les aires sous les courbes de concentration plasmatique augmentent proportionnellement à la dose administrée.
Distribution
Le volume de distribution du baclofène est de 0,7 L/kg.
Le taux de liaison aux protéines sériques est approximativement de 30 % et reste constant dans l'intervalle de concentrations allant de 10 nanogrammes/mL à 300 nanogrammes/mL.
Dans le liquide céphalo-rachidien, la substance active atteint des concentrations environ 8,5 fois plus faibles que dans le plasma.
Traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
La demi-vie plasmatique du baclofène est en moyenne de 3 à 4 heures
Biotransformation
Le baclofène est métabolisé en faible proportion, son métabolite principal l'acide b-(p-chlorophényl)-4-hydroxybutirique, est pharmacologiquement inactif (désamination).
Élimination
Le temps de demi-vie d'élimination plasmatique se situe en moyenne entre 3 et 4 h.
Le baclofène est éliminé principalement sous forme inchangée.
En 72 heures, 75% de la dose est excrétée par voie rénale dont 5% environ sous forme de métabolites.
Le reste de la dose est éliminé dans les selles.
Populations particulières
Patients âgés (65 ans ou plus)
Chez les patients âgés, la pharmacocinétique du baclofène correspond pratiquement à celle des patients âgés de moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Après administration d'un comprimé par voie orale de 2,5 mg de BACLOFENE ZENTIVA chez des enfants âgés de 2 à 12 ans, une Cmax comprise entre 55 et 100 nanogrammes/mL et un Tmax compris entre 0,95 et 2 heures ont été rapportés. Une clairance plasmatique moyenne (Cl) de 315,9 mL/h/kg et une demi-vie plasmatique (T1/2) de 5,10 heures ont été rapportés. Tmax et T1/2 sont comparables à ceux des profils pharmacocinétiques adultes.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée pharmacocinétique obtenue après administration de BACLOFENE ZENTIVA n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il paraît peu probable que la pharmacocinétique du baclofène soit significativement changée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique contrôlée évaluant la pharmacocinétique du baclofène après administration de BACLOFENE ZENTIVA n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le baclofène est principalement éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
Quelques données chez des patientes sous hémodialyse au long cours ou avec une insuffisance rénale contrôlée indiquent que la clairance du baclofène est diminuée et sa demi-vie augmentée de façon significative chez ces patientes.
Pharmacocinétique - BACLOFÈNE - usage parentéral
La voie d'administration intrathécale et le ralentissement de la circulation du LCR doivent être prises en compte lors de l'interprétation des paramètres cinétiques suivants :
Absorption
La perfusion directe dans l'espace sous-arachnoïdien du rachis permet d'éviter le processus d'absorption et permet l'accès direct aux sites des récepteurs dans la corne postérieure de la moelle épinière.
L'introduction du baclofène directement dans l'espace intrathécal permet d'atteindre des concentrations efficaces dans le SNC, avec des concentrations plasmatiques au moins 100 fois inférieures à celles observées après administration orale.
Distribution
Après administration intrathécale unique sous forme d'un bolus/perfusion à court terme, le volume de distribution, calculé d'après la concentration dans le LCR, est compris entre 22 et 157 mL. La valeur moyenne d'environ 75 mL correspond approximativement au volume du LCR chez l'être humain, ce qui confirme le volume de distribution principal du baclofène.
Lors de la perfusion intrathécale continue de doses journalières de 50 à 1 200 mcg, des concentrations à l'équilibre de baclofène de 130 à 1 240 nanogrammes/mL dans le LCR de la région lombaire sont atteintes en 1 à 2 jour(s).
Lors de la perfusion intrathécale continue de doses journalières de 95 à 190 mcg, à l'état d'équilibre, un gradient de concentration de baclofène variant entre1,8/1 et 8,7/1 (moyenne = 4/1) s'établit entre le LCR lombaire et le LCR des citernes sous-arachnoïdiennes. Ceci est important sur le plan clinique car la spasticité des extrémités inférieures peut être traitée efficacement sans produire d'effets importants sur les membres supérieurs, tout en limitant les effets indésirables au niveau du système nerveux central dus à l'effet du médicament sur les centres cérébraux.
Les concentrations plasmatiques de baclofène dans le cadre d'une perfusion intrathécale aux doses utilisées dans la pratique clinique sont inférieures à 5 nanogrammes/mL (≤ 10 nanogrammes/mL chez les enfants) et sont donc inférieures aux seuils de quantification analytique. Lors de la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 nanogrammes/mL, ce qui confirme que le baclofène ne franchit que lentement la barrière hémato-encéphalique.
Élimination
Après administration unique intrathécale sous forme d'un bolus /perfusion à court terme de 50 à 135 mcg de baclofène, la demi-vie d'élimination dans le LCR est comprise entre 1 et 5 heure(s). Après l'injection d'un bolus unique comme après la perfusion continue dans l'espace sous-arachnoïdien à l'aide d'une pompe implantée, la clairance moyenne dans le LCR est d'environ 30 mL/heure (ce qui correspond au cycle de renouvellement physiologique du LCR).
Par conséquent, la quantité de baclofène perfusée en 24 heures est presque totalement éliminée du LCR sur cette même période. L'élimination systémique du baclofène se fait presque entièrement par voie rénale sous forme inchangée. Le métabolite (bêta-(p-chlorophényl)-gamma-acide hydroxybutyrique) qui se forme en faibles quantités dans le foie par désamination oxydative est inactif. Les études menées suggèrent que le baclofène n'est pas métabolisé dans le LCR. Les autres voies d'élimination ne sont pas jugées significatives conformément aux informations disponibles à ce jour.
Les études effectuées chez l'animal montrent clairement que la substance active s'accumule dans le LCR suite à l'administration de doses élevées. La pertinence clinique de cette observation et les éventuelles conséquences n'ont pas été évaluées.
Patients âgés
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'administration de baclofène intrathécal chez les patients âgés. Les données relatives à l'administration d'une dose unique de la formulation orale suggèrent que l'élimination du médicament est plus lente chez les patients âgés que chez les jeunes adultes, cependant l'exposition systémique au baclofène demeure similaire. L'extrapolation de ces résultats dans le cadre d'administration de doses répétées suggère qu'il n'existe aucune différence pharmacocinétique significative entre les jeunes adultes et les patients âgés.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques, les concentrations plasmatiques correspondantes sont inférieures ou égales à 10 nanogrammes/mL.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'administration du baclofène chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le foie ne joue pas un rôle important dans l'élimination du baclofène, il est improbable que les propriétés pharmacocinétiques du médicament soient altérées de façon cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'administration du baclofène chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que le baclofène est principalement éliminé sous forme inchangée par les reins, une accumulation de la substance active inchangée ne peut être exclue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Dosage
Dosage - BACLOFÈNE - usage parentéral
Solution injectable ou pour perfusion
L'efficacité du baclofène par voie intrathécale a été démontrée dans le cadre d'études cliniques en utilisant une pompe certifiée UE. Il s'agit d'un système d'administration implantable équipé d'un réservoir rechargeable qui est implanté en sous-cutané, généralement dans la paroi abdominale. Ce système est connecté à un cathéter intrathécal sous-cutané jusqu'à l'espace sous-arachnoïdien.
L'administration de BACLOFÈNE à l'aide d'un système implantable ne doit être pratiquée que par un médecin expérimenté possédant les compétences requises.
Il est extrêmement important de respecter scrupuleusement les instructions spécifiques du fabricant en ce qui concerne l'implantation, la programmation de la pompe et/ou le remplissage du réservoir.
BACLOFÈNE 0,05 mg/1 mL est destiné à être administré sous forme de doses-tests en bolus unique (via un cathéter inséré dans l'espace sous-arachnoïdien ou par ponction lombaire) et, lors du traitement chronique, la solution de BACLOFÈNE 0,5 mg/mL, 1 mg/mL ou 2 mg/mL est administrée par voie intrathécale au moyen d'une pompe implantable (pompes certifiées UE) qui délivre la solution de manière continue dans l'espace sous-arachnoïdien. Afin de déterminer la posologie optimale chaque patient doit subir une phase de test initiale avec un bolus intrathécal, suivie d'une période individuelle de détermination de la dose qui se déroulera avec une extrême prudence avant l'instauration d'un traitement d'entretien.
Les phases de test, d'implantation et d'ajustement posologique du traitement intrathécal doivent se dérouler dans le cadre d'une hospitalisation dans des centres disposant d'une expérience spécifique en matière de surveillance médicale rapprochée, avec des médecins ayant les qualifications adéquates. Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de réaction représentant une menace pour le pronostic vital ou d'apparition d'effets indésirables très graves.
Seules les pompes fabriquées dans un matériau dont la compatibilité avec le produit est établie et équipées d'un filtre antibactérien intégré doivent être utilisées.
Avant l'administration de BACLOFÈNE, l'espace sous-arachnoïdien des patients présentant une spasticité post-traumatique doit être évalué au moyen d'une technique d'imagerie appropriée selon les indications cliniques. Si à l'imagerie des signes d'arachnoïdite sont observés, le traitement par BACLOFÈNE ne doit pas être instauré.
Avant l'administration de BACLOFÈNE, il convient de contrôler que la solution est bien limpide et incolore. Seules les solutions limpides et pratiquement exemptes de particules peuvent être utilisées. Si elle est trouble ou présente une coloration, la solution ne doit pas être utilisée mais doit être éliminée.
La solution contenue dans le médicament est stable, isotonique, pyrogène et exempte d'antioxydant et son pH est de 5,5 7,5.
Chaque seringue est à usage unique strict.
Phase de sélection chez l'adulte
Avant l'implantation de la pompe et l'instauration de la perfusion chronique du baclofène, les patients doivent présenter une réponse positive à la dose-test intrathécale dans le cadre d'une phase de test initiale. Généralement, on administre une dose de test en bolus par ponction lombaire ou par un cathéter intrathécal en vue d'obtenir une réponse positive. Avant la sélection, les patients doivent être exempts d'infection car la présence d'une infection systémique pourrait empêcher l'évaluation correcte de la réponse.
La phase de test initiale doit être effectuée avec une solution à faible concentration contenant 50 mcg de baclofène dans 1 mL.
Le protocole de la phase de sélection est le suivant. Chez l'adulte, la dose de test initiale est généralement de 25 ou 50 mcg, administrée lentement dans l'espace intrathécal par barbotage (alternance d'administration intrathécale de baclofène et d'aspiration de liquide céphalo-rachidien pour obtenir un mélange approprié) sur une durée d'au moins une minute. La réponse est jugée positive en cas de réduction significative du tonus musculaire et/ou de la fréquence et/ou de la sévérité des spasmes. Si la réponse n'atteint pas le niveau souhaité, la dose peut être augmentée par paliers de 25 mcg à intervalle d'au moins 24 heures, jusqu'à une dose de test maximale de 100 mcg.
Après chaque injection de bolus, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pendant 4 à 8 heures.
Une dose intrathécale unique produit généralement son effet une demi-heure à 1 heure après administration. L'effet spasmolytique maximal est observé environ 4 heures après administration et persiste pendant environ 4 à 8 heures. Le délai d'action, le pic d'action et la durée d'action du médicament varient d'un patient à l'autre et dépendent de la posologie, de la sévérité des symptômes, ainsi que du mode et de la vitesse d'administration.
On observe une grande variabilité en termes de sensibilité au baclofène intrathécal entre les patients. Des signes de surdosage sévère (coma) ont été observés chez un adulte après une dose de test unique de 25 mcg.
Les patients qui ne répondent pas à une dose de test de 100 mcg ne doivent pas recevoir de doses supplémentaires et ne sont pas éligibles pour des perfusions intrathécales continues.
Du matériel de réanimation et un personnel formé doivent être immédiatement disponibles durant les phases de sélection, d'ajustement posologique et de remplissage de la pompe.
Un monitorage des fonctions respiratoire et cardiaque est indispensable au cours de cette phase, tout particulièrement chez les patients souffrant d'une maladie cardio-pulmonaire et de déficit des muscles respiratoires ou chez ceux sous traitement par des préparations de type benzodiazépines ou des opiacés, qui sont exposés à un risque accru de dépression respiratoire.
Phase de sélection chez la population pédiatrique
La dose-test initiale recommandée par ponction lombaire, chez les patients âgés de 4 à 18 ans est de 25 mcg, administrée lentement dans l'espace intrathécal par barbotage sur une durée d'au moins une minute. Chez les patients n'ayant pas répondu, la dose peut être augmentée par paliers de 25 mcg/jour à des intervalles d'au moins 24 heures. La dose de test ne doit pas dépasser 100 mcg/jour chez les patients pédiatriques.
Phase de détermination de la dose
Lorsqu'une réponse positive du patient vis-à-vis du baclofène est établie, la perfusion intrathécale peut être instaurée. Le plus souvent, le baclofène est administré au moyen d'une pompe de perfusion implantée dans le tissu de la paroi thoracique ou abdominale. Pour limiter les risques en phase péri-opératoire, l'implantation de la pompe doit impérativement être effectuée dans des centres expérimentés.
Une infection est susceptible d'accroitre le risque de complications chirurgicales et de rendre plus difficiles les tentatives d'ajustement de la dose.
La réponse à une dose donnée pouvant être très différente d'un patient à l'autre, l'ajustement posologique doit être personnalisé et réalisé avec le plus grand soin.
Après l'implantation, si la durée de l'effet positif de la dose de test est supérieure à 12 heures, cette dose sera utilisée comme dose quotidienne initiale. Si la durée de l'effet positif de la dose de test est inférieure à 12 heures, alors la dose quotidienne initiale correspondra au double de la dose de test. La dose ne doit pas être augmentée au cours des premières 24 heures. Après les premières 24 heures, la dose peut être ajustée lentement, jour après jour, jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité.
L'action antispastique du baclofène est effective 6 à 8 heures après le début de la perfusion continue et atteint son niveau maximal dans les 24 à 48 heures.
Patients adultes présentant une spasticité d'origine médullaire : Après les premières 24 heures, chez les patients adultes, la dose quotidienne doit être lentement augmentée par paliers de 10 % à 30 %, pas plus d'une fois toutes les 24 heures, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité.
Patients adultes présentant une spasticité d'origine cérébrale : Après les premières 24 heures, la dose quotidienne doit être lentement augmentée par paliers de 5 % à 15 %, pas plus d'une fois toutes les 24 heures, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité.
Si on utilise une pompe programmable, la posologie ne doit être augmentée qu'une fois par 24 heures. Pour les pompes non programmables raccordées à un cathéter avec un débit de 1 mL de solution par jour, il est recommandé de n'évaluer la réponse qu'à intervalles de 48 heures. Si la dose quotidienne a été augmentée de manière significative sans que l'on n'observe aucun effet clinique, le bon fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter doivent être vérifiés.
Si l'augmentation significative de la dose n'a pas produit d'effet clinique apparent, le bon fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter doivent être évalués.
Pendant la phase de test, ainsi que pendant la période de détermination de la dose après l'implantation, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au sein d'un établissement hospitalier disposant de tout l'équipement et le personnel nécessaires. Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de réaction engageant le pronostic vital ou d'apparition d'effets indésirables très graves. Afin de limiter les risques en phase péri-opératoire, l'implantation de la pompe ne doit avoir lieu que dans des centres disposant d'un personnel expérimenté.
Traitement d'entretien chez l'adulte
L'objectif clinique consiste à maintenir un tonus musculaire le plus proche que possible de la normale et à limiter la fréquence et la sévérité des spasmes sans engendrer d'effets indésirables intolérables. On doit dès lors utiliser la plus faible dose requise pour obtenir une réponse satisfaisante. Le maintien d'un certain degré de spasticité est souhaitable afin d'éviter une sensation de « paralysie » par le patient. Par ailleurs, un certain degré de clonie musculaire et de spasmes occasionnels peuvent être important afin de soutenir la fonction circulatoire et, éventuellement, prévenir une thrombose veineuse profonde.
Chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire, la dose d'entretien pour les perfusions continues à long terme de baclofène par voie intrathécale est normalement de 300 à 800 mcg de baclofène/jour. La plus faible et la plus forte dose quotidienne ayant été administrée chez des patients au cours de la phase de détermination de la dose ont été respectivement de 12 mcg et 2 003 mcg (études aux États-Unis). L'expérience relative aux doses supérieures à 1 000 mcg/jour est limitée. Pendant les premiers mois du traitement, la posologie doit être contrôlée et ajustée à une fréquence particulièrement soutenue.
Chez les patients présentant une spasticité d'origine cérébrale, les doses d'entretien décrites lors du traitement à long terme par perfusion intrathécale continue de BACLOFÈNE sont comprises entre 22 et 1 400 mcg de baclofène par jour, avec des doses quotidiennes moyennes de 276 mcg après une période d'observation de 1 an et de 307 mcg au bout de 2 ans. Chez les enfants de moins de 12 ans, les doses requises sont habituellement plus faibles (intervalle : 24 à 1 199 mcg/jour ; moyenne : 274 mcg/jour).
Traitement d'entretien initial chez la population pédiatrique
Chez les enfants âgés de 4 à 18 ans atteints de spasticité d'origine cérébrale et médullaire, la dose d'entretien initiale pour la perfusion continue à long terme de baclofène est comprise entre 25 et 200 mcg/jour (dose médiane : 100 mcg/jour). La dose quotidienne totale tend à augmenter au cours de la première année de traitement. Par conséquent, la dose d'entretien doit être ajustée au cas par cas en fonction de la réponse clinique. L'expérience relative aux doses supérieures à 1 000 mcg/jour est limitée.
Mode d'administration
Dans la majorité des cas, le baclofène s'administre sous forme de perfusion continue immédiatement après l'implantation. Dès que le patient est stabilisé en termes de dose journalière et en ce qui concerne les aspects fonctionnels et dans la mesure où la pompe le permet, on peut passer à un mode d'administration plus complexe afin de permettre un contrôle optimal de la spasticité aux différents moments de la journée. Par exemple, les patients qui présentent davantage de spasmes pendant la nuit nécessiteront éventuellement une augmentation de 20 % du débit horaire de perfusion. Ces modifications du débit doivent être programmées pour débuter deux heures avant le moment où l'on souhaite l'apparition de l'effet clinique attendu.
Chez la plupart des patients, des augmentations progressives de la dose sont nécessaires pour maintenir une réponse optimale au cours d'un traitement chronique en raison de la diminution de la réponse ou de la progression de la maladie. Chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement par paliers de 10 30 % afin de maintenir un contrôle adéquat des symptômes. Lorsque la spasticité est d'origine cérébrale, les augmentations de dose doivent être plafonnées à 20 % (intervalle : 5 % - 20 %).
Dans les deux cas, la dose quotidienne peut également être réduite de 10 % - 20 % si les patients présentent des effets indésirables.
Si une augmentation significative de la dose semble soudainement nécessaire, cela doit faire penser à un problème lié au cathéter (plicature, rupture ou déplacement) ou à un dysfonctionnement de la pompe.
Afin d'éviter une faiblesse excessive, la posologie du baclofène doit être ajustée avec précaution lorsque la spasticité contribue à la maintenance fonctionnelle.
Environ 5 % des patients traités à long terme deviennent réfractaires à une augmentation de la dose. Ce phénomène pourrait être la conséquence d'un échec thérapeutique. On ne dispose pas d'une expérience suffisante pour pouvoir émettre des recommandations sur la conduite à tenir lors d'un échec du traitement. Ce phénomène a néanmoins été occasionnellement traité en milieu hospitalier en observant une « fenêtre thérapeutique » consistant en une réduction progressive de la dose de baclofène intrathécal sur une période de 2 à 4 semaines et le passage à une autre méthode de traitement de la spasticité. Après cette période, la sensibilité vis-à-vis du baclofène intrathécal pourrait être rétablie ; le traitement doit alors être repris à la dose initiale en perfusion continue, suivi d'une phase de détermination de la dose afin d'éviter un surdosage. Pour ce faire, le patient doit être hospitalisé.
La prudence est de rigueur lors du passage du baclofène à la morphine et vice versa .
Pendant toute la durée du traitement, les effets thérapeutiques et indésirables de BACLOFÈNE doivent être régulièrement contrôlés. Ces contrôles pourront être plus fréquents pendant la phase de détermination de la dose que pendant la phase de traitement chronique. Le fonctionnement du dispositif de perfusion doit être contrôlé régulièrement. Une infection locale ou un dysfonctionnement du cathéter pourraient entraîner une interruption de l'administration intrathécale du baclofène, dont les conséquences peuvent engager le pronostic vital .
Arrêt du traitement
Sauf cas d'urgence associé à un surdosage, le traitement par le baclofène doit toujours être interrompu de façon progressive, en procédant à des réductions successives de la dose. Le baclofène ne doit pas être arrêté brutalement .
Symptômes de sevrage
L'arrêt brutal de l'administration intrathécale du baclofène, pour quelque raison que ce soit, a pu donner lieu à des séquelles telles qu'une fièvre importante, des altérations de l'état mental, une augmentation de la spasticité (effet rebond) et une rigidité musculaire et, dans de rares cas, ces symptômes ont évolué vers des crises d'épilepsie /un état épileptique, une rhabdomyolyse, une défaillance multi-viscérale et le décès .
Les signes de sevrage peuvent éventuellement être confondus avec des signes de surdosage. L'hospitalisation du patient est également requise.
Traitement en cas de symptômes de sevrage
Il est important d'assurer rapidement un diagnostic et un traitement adéquat dans un service d'urgence ou une unité de soins intensifs afin d'éviter l'apparition des effets sur le système nerveux central et des effets systémiques liés au sevrage du baclofène intrathécal, effets pouvant engager le pronostic vital .
Groupes de patients particuliers
Chez les patients présentant un ralentissement de la circulation du liquide céphalo rachidien consécutif, par exemple, à une obstruction due à une inflammation ou à un traumatisme, le ralentissement de la diffusion du baclofène est susceptible de réduire l'efficacité antispastique et d'accroître les réactions indésirables .
Insuffisance hépatique
Chez des patients atteints d'insuffisance hépatique et traités par le baclofène, aucune étude n'a été réalisée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé dans la mesure où le foie ne joue aucun rôle significatif dans le métabolisme du baclofène administré par voie intrathécale. Par conséquent, l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'impact sur l'exposition systémique au baclofène .
Insuffisance rénale
Chez des patients atteints d'insuffisance rénale et traités par le baclofène, aucune étude n'a été réalisée. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose en tenant compte de l'état clinique du patient et du degré d'altération de la fonction rénale .
Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de moins de 4 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité du baclofène pour le traitement de la spasticité sévère d'origine cérébrale ou médullaire n'ont pas été établies.
Les enfants doivent présenter une masse corporelle suffisante pour l'implantation de la pompe.
Chez la population pédiatrique, le traitement par le baclofène intrathécal doit être impérativement prescrit par des médecins spécialistes possédant les connaissances et l'expérience requises.
Chez les enfants de moins de 4 ans, l'expérience relative au traitement est limitée.
Patients âgés
Plusieurs patients âgés de plus de 65 ans, ont été traités par le baclofène au cours d'études cliniques sans que l'on ne constate de problèmes spécifiques. L'expérience relative au baclofène en comprimés a toutefois montré que les effets indésirables pouvaient être plus fréquents chez ces patients. Chez les patients plus âgés, l'apparition d'effets indésirables doit donc être surveillée avec précaution.
Administration : spécifications particulières
BACLOFÈNE 0,5 mg/mL, 1 mg/mL et 2 mg/mL sont destinés à être utilisés avec des pompes à perfusion. La concentration à utiliser dépend de la posologie requise et de la capacité du réservoir de la pompe.
Se référer au mode d'emploi fourni par le fabricant, qui contient toutes les recommandations spécifiques.
La concentration de baclofène nécessaire lors du remplissage de la pompe dépend de la dose journalière totale et du débit de perfusion de la pompe. Si des concentrations de baclofène autres que 0,05 mg/mL, 0,5 mg/mL, 1 mg/mL ou 2 mg/mL sont requises, il est possible d'utiliser BACLOFÈNE en flacons pour obtenir une dilution à plus faible concentration. La dilution doit être réalisée en respectant les règles d'asepsie à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium stérile sans conservateur. Pour cette opération, il convient de suivre les instructions fournies par le fabricant de la pompe.
Indications
Indications - BACLOFÈNE - usage systémique
Adulte :
Traitement de la spasticité chronique sévère associée à une sclérose en plaques, à des lésions d'origine médullaire ou cérébrale après échec des traitements anti-spastiques par voie orale (y compris le baclofène oral) ou des effets indésirables trop importants aux doses efficaces par voie orale.
Patients pédiatriques (enfants âgés de 4 à 18 ans) :
Traitement de la spasticité chronique sévère d'origine cérébrale ou médullaire lorsque les traitements anti-spastiques administrés par voie orale (y compris le baclofène oral) sont sans effet et/ou sont responsables d'effets indésirables trop importants aux doses orales efficaces.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cliaque).
Effets indésirables
Effets indésirables - BACLOFÈNE - usage systémique
Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence ; au sein de chaque système classe-organe, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 incluant les cas isolés.
Affections psychiatriques
- Fréquent : dépression, anxiété.
- Peu fréquent : tentative de suicide, hallucination, euphorie.
- Rare : idées suicidaires, agitation, réactions paranoïdes.
Affections du système nerveux
- Très fréquent : Trouble de la vigilance, somnolence.
- Fréquent : convulsions/crises épileptiques, céphalées, troubles de l'élocution, sensations vertigineuses, sédation, insomnie, confusion, paresthésies, désorientation.
- Peu fréquent : nystagmus, léthargie.
Les convulsions et les céphalées sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.
Affections cardiaques
- Rare : bradycardie.
Affections vasculaires
- Fréquent : hypotension.
-Peu fréquent : hypertension, thrombose veineuse profonde, flush cutané, pâleur.
Affections oculaires
- Fréquent : diplopie, vision floue, troubles de l'accommodation.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
- Très fréquent : hypotonie musculaire.
- Peu fréquent : hypertonie musculaire.
Affections gastro-intestinales
- Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées, constipation, diminution de l'appétit, sécheresse de la bouche, hypersalivation.
- Peu fréquent : dysphagie.
- Rare : iléus, hypoagueusie.
Les nausées et vomissements sont plus fréquents chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
- Rare : déshydratation.
Affections respiratoires
- Fréquent : dépression respiratoire, dyspnée, bradypnée.
Affections du rein et des voies urinaires
- Fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.
Les rétentions urinaires sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- Fréquent : dème facial et/ou périphérique, urticaire, prurit.
- Rares: hyperhydrose, alopécie.
Affections des organes de reproduction et du sein
- Rare : troubles de l'érection.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
- Fréquent : pyrexie, asthénie, douleurs, frissons.
-Peu fréquent : hypothermie.
Mise en jeu du pronostic vital en cas de syndrome de sevrage .
Evénements indésirables issus de rapports spontanés et de cas de la littérature (fréquence indéterminée :
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de BACLOFÈNE par voie intrathécale (effets indésirables rapportés spontanément et/ou décrits dans la littérature).
Affections du système nerveux
Dysphorie, ataxie, troubles mnésiques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumonie, pneumopathie d'inhalation.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Scoliose .
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction érectile.
Effets indésirables liés au système de perfusion
Les effets indésirables liés au système de perfusion (par exemple : nodule inflammatoire à la base du cathéter, déplacement du cathéter avec possibles complications, infection, méningite, surdosage dû à une mauvaise manipulation du dispositif) ont été rapportés, et dans certains cas une relation causale avec le baclofène ne peut pas être exclue. Des dysfonctionnements du dispositif d'administration affectant la délivrance du médicament et entrainant des symptômes de sevrage, y compris le décès, ont été rapportés .
Surdosage
Signes cliniques d'un surdosage :
troubles de conscience pouvant aller jusqu'au coma,
hypotonie musculaire parfois généralisée qui peut durer pendant 72 heures, pouvant atteindre les muscles respiratoires,
Peuvent également survenir : sensations vertigineuses, confusion, hallucinations, agitation, convulsions, électroencéphalogramme anormal (suppressions des salves et ondes triphasées), troubles de l'accommodation, altération des réflexes pupillaires, myoclonies, hyporéfléxie ou aréfléxie, vasodilatation périphérique, hypotension ou hypertension, bradycardie ou tachycardie, ou arythmie cardiaque, hypothermie, nausées, vomissements, diarrhée, hypersécrétion salivaire, élévation des enzymes hépatiques (ASAT, phosphatases alcalines), et rhabdomyolyse.
Conduite à tenir :
il n'existe pas d'antidote spécifique,
arrêt immédiat du traitement,
transfert immédiat en milieu hospitalier,
élimination rapide du produit ingéré.
Après l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique, l'administration de charbon activé peut être envisagée, spécialement au cours des premières heures suivant l'ingestion. Le lavage gastrique peut être envisagé au cas par cas, particulièrement dans les 60 minutes qui suivent l'ingestion d'une surdose potentiellement mortelle.
Les patients comateux ou présentant des crises convulsives devront être intubés avant la mise en route d'une évacuation gastrique. En complément de l'interruption du traitement, une hémodialyse non programmée peut être envisagée comme alternative chez les patients présentant une toxicité sévère due au baclofène. L'hémodialyse facilite l'élimination du baclofène, soulage les symptômes cliniques de surdosage et raccourcit le temps de guérison chez ces patients.
traitement symptomatique des défaillances viscérales,
en cas d'utilisation du diazépam IV pour des convulsions, l'administrer avec précaution.
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène du baclofène par voie orale. Administré par voie orale chez l'animal, le baclofène traverse le placenta. Les données cliniques disponibles sont limitées mais des cas de malformations ont été rapportés chez les enfants exposés in utero au baclofène, avec des types de malformations concordantes avec celles observées chez l'animal (système nerveux central, anomalies squelettiques et omphalocèle).
En cas d'utilisation du baclofène par voie orale jusqu'à l'accouchement, des cas de syndrome de sevrage (dont des convulsions post-natales) ont été rapportés chez le nouveau-né . Ce syndrome peut être retardé de plusieurs jours après la naissance.
Par conséquent, le baclofène ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
En cas d'exposition au cours de la grossesse, une surveillance prénatale spécialisée, orientée sur les malformations décrites précédemment doit être mise en place. En cas d'exposition en fin de grossesse, une surveillance et une prise en charge adaptée du nouveau-né devront être mises en uvre.
Allaitement
Très peu de données concernant l'utilisation de baclofène au cours de l'allaitement sont disponibles.
En conséquence, l'allaitement est à éviter.
Fertilité
Des études chez l'animal ont montré que le baclofène intrathécal est peu susceptible de nuire à la fertilité dans des conditions cliniquement pertinentes.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
+ Alcool (boisson ou excipient)
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du baclofène.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antihypertenseurs
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Antidépresseurs imipraminiques
Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.
+ Autres médicaments sédatifs
Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, thalidomide.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Dapoxétine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
+ Levodopa
Risque d'aggravation du syndrome parkinsonien ou d'effets indésirables centraux (hallucinations visuelles, état confusionnel, céphalées).
+ Médicaments abaissant la pression artérielle
Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.
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