Pharmacodynamique
Le nilutamide est un anti-androgène spécifique non stéroïdien, sans action sur les récepteurs stéroïdiens (estrogène, progestérone, minéralo et glucocorticoïdes) et donc dépourvu de toute autre activité hormonale ou anti-hormonale.
In vitro, il se fixe au récepteur androgène, empêchant ainsi les androgènes de se lier à lui.
In vivo, grâce à sa biodisponibilité et à sa cinétique, il interagit de manière permanente avec ce récepteur sans effet androgène (peu de translocation nucléaire). Cela se traduit par une activité anti-androgène périphérique complète lorsqu'est associée une castration chirurgicale ou chimique (par analogue de la LH-RH) avec comme conséquences :
inhibition des effets des androgènes d'origine surrénalienne (dont la sécrétion est conservée quel que soit le mode de castration) ;
inhibition des effets potentiels de l'augmentation de la testostérone entraînée par un analogue de la LH-RH, dans les premiers jours du traitement.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - NILUTAMIDE - voie orale
Après administration unique :
le nilutamide est rapidement et totalement absorbé ;
le produit circulant est essentiellement du produit inchangé ;
la demi-vie d'élimination est en moyenne de 56 heures chez les patients ;
le nilutamide est fixé à 80-84% sur les protéines plasmatiques par une liaison non saturable, à des concentrations comprises entre 0,32 et 32,1 mg/l ; dans le sang total, il est fixé à 36% sur les érythrocytes ;
le produit est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme de métabolites glucuro et/ou sulfoconjugués, la proportion de produit inchangé dans les urines est négligeable ;
les études du métabolisme chez l'homme montrent que le nilutamide est lentement mais presque totalement biotransformé. 5 métabolites ont été identifiés dans les urines dont les plus importants sont les dérivés aminés et hydroxyméthylé.
Après administration répétée chez le malade :
l'état stable est atteint en 2 semaines sans qu'on observe par la suite d'accumulation ;
les concentrations plasmatiques observées à l'équilibre sont proportionnelles aux doses, indépendantes de la créatininémie et indépendantes du nombre de prises par jour à dose quotidienne constante.
Dosage
Dosage - NILUTAMIDE - voie orale
Comprimé
Le traitement par le nilutamide doit être débuté dès la castration, qu'elle soit médicale ou chirurgicale.
Traitement d'attaque : 300 mg/j durant 4 semaines.
Traitement d'entretien : 150 mg/jour.
La dose quotidienne peut être indifféremment absorbée en 1 ou plusieurs prises.
Le passage au traitement d'entretien peut être plus précoce en cas de survenue d'effets indésirables, en particulier digestifs.
Indications
Indications - NILUTAMIDE - usage systémique
Cancer de la prostate métastasé en co-prescription avec la castration chirurgicale ou chimique, l'efficacité s'observant chez les patients non traités antérieurement (moins de 10% de réponses lorsqu'une première thérapeutique hormonale a été tentée et s'est avérée inefficace ou dépassée).
Contre-indications
Insuffisance hépatique sévère.
Antécédent d'atteinte hépatique lié à la prise de nilutamide.
Insuffisance respiratoire sévère.
En raison de son indication, NILUTAMIDE n'est pas indiqué chez les femmes ou les enfants.
Effets indésirables
Effets indésirables - NILUTAMIDE - usage systémique
Les fréquences des effets indésirables rapportés ci-dessous sont classées comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000) ou indéterminé (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections oculaires :
Très fréquents : Troubles de l'accommodation à l'obscurité et de la vision des couleurs (environ 25% des malades traités), nécessitant rarement l'arrêt du traitement.
Ces troubles, qui peuvent diminuer malgré la poursuite du traitement, sont peu graves et toujours réversibles à l'arrêt du traitement. Ils peuvent être améliorés par le port de verres teintés.
Fréquents : Cécité nocturne.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquents : Maladie interstitielle pulmonaire (incluant pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire pouvant être fatale).
Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés avec une incidence de 1 à 2 % au cours des essais cliniques. L'apparition survient habituellement au cours des 3 premiers mois de traitement. Typiquement, les patients présentent une dyspnée progressive parfois accompagnée de toux, de douleurs thoraciques et/ou de fièvre. La radiographie pulmonaire montre des anomalies interstitielles ou alvéolo-interstitielles.
Très rares : La pneumopathie s'installe brutalement avec une insuffisance respiratoire aiguë ou évolue vers une insuffisance respiratoire aiguë .
Un arrêt précoce de l'NILUTAMIDE, avec ou sans corticothérapie, entraîne habituellement la régression des symptômes.
Affections hépatobiliaires :
Très fréquents : Augmentation des transaminases pouvant être transitoire.
Rares : Possibilité d'hépatite cytolytique ou mixte, exceptionnellement hépatite fulminante . Ces atteintes surviennent principalement pendant les 6 premiers mois de traitement.
Atteintes de la peau et des tissus sous-cutanés :
Fréquents : Hypersudation, alopécie.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très rares : Anémie aplasique
Affections gastro-intestinales :
Très fréquents : Nausées, vomissements.
Affections du système de reproduction et des seins :
Très fréquents : Impuissance.
Fréquence indéterminée : Gynécomastie.
Affections psychiatriques :
Très fréquents : Baisse de la libido
Affections vasculaires :
Très fréquents : Bouffées de chaleur.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquents : Intolérance à l'alcool : Malaise avec bouffées vasomotrices
Affections cardiaques :
Indéterminée : Allongement de l'intervalle QT .
Surdosage
L'absorption de doses supérieures à 300 mg/j peut entraîner des effets secondaires tels que troubles digestifs (nausées et vomissements) et/ou, vertiges qui cèdent en arrêtant ou réduisant la prise.
Interactions avec d'autres médicaments
Le nilutamide, en agissant peut-être sur certains mécanismes enzymatiques microsomaux, peut réduire le métabolisme hépatique de certaines substances telles que : antivitamines K, phénytoïne, propranolol, chlordiazépoxide, diazépam et théophylline, dont l'élimination peut ainsi être retardée et les taux sanguins augmentés.
La posologie de ces médicaments, ou d'autres ayant un métabolisme semblable, peut nécessiter un ajustement lorsqu'ils sont coadministrés avec le nilutamide.
En cas de traitement conjoint par les antivitamines K, il est recommandé de contrôler attentivement la coagulation (taux de prothrombine, INR) et de réduire, le cas échéant, la posologie des antivitamines K durant le traitement par le nilutamide.
Puisqu'un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, le traitement par NILUTAMIDE doit être évalué avec prudence en cas d'utilisation concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments pouvant induire des torsades de pointes tels que les médicaments antiarythmiques de la classe IA (ex : quinidine, disopyramide) ou de la classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc
En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé .
Une intolérance à l'alcool peut apparaître pendant le traitement par le nilutamide (malaise et bouffées vasomotrices).
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