Absorption
La biodisponibilité systémique du furoate de mométasone après inhalation est faible chez le volontaire sain, du fait d'une faible absorption au niveau du poumon et du tractus digestif et d'un effet de premier passage important. Les concentrations plasmatiques de la mométasone après inhalation des doses recommandées de 200 mcg à 400 mcg par jour étaient très variables et en général proches ou inférieures aux limites de quantification (50 pg/ml) de la méthode analytique de dosage utilisée.
Distribution
Après administration d'un bolus intraveineux, le volume de distribution est de 332 litres. In vitro, la fixation du furoate de mométasone aux protéines est forte, 98 % à 99 % pour des concentrations allant de 5 à 500 ng/ml.
Biotransformation
La fraction déglutie de furoate de mométasone administré par voie inhalée est absorbée dans le tractus gastro-intestinal et subit un important métabolisme aboutissant à la formation de nombreux métabolites. Il n'y a pas de métabolites majeurs détectables dans le plasma. Sur microsomes hépatiques humains, la mométasone est métabolisée par le cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4).
Élimination
Après administration d'un bolus intraveineux, la demi-vie terminale d'élimination du furoate de mométasone est d'environ 4,5 heures. L'administration d'une dose radioactive par inhalation par la bouche est excrétée en majorité dans les fèces (74 %) et en moindre quantité dans les urines (8 %).
Résumé du profil de sécurité
Au cours des essais cliniques contre placebo, une candidose buccale a été très fréquemment observée (> 10 %) chez les patients du groupe traité par 400 mcg deux fois par jour ; les autres effets indésirables fréquents (1 à 10 %) liés au traitement étaient pharyngite, céphalée et dysphonie. Les effets indésirables liés au traitement observés au cours des essais cliniques et ceux rapportés depuis la commercialisation d'ASMANEX TWISTHALER Poudre pour Inhalation sont listés ci-après.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants rapportés au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation sont listés dans le tableau suivant par posologie, sévérité, classe de systèmes d'organes et terme normalisé. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes d'organes | Dose quotidienne (une prise par jour) | Dose quotidienne (2 prises par jour) |
200 µg | 400 µg | 200 µg | 400 µg |
Infections et infestations Candidose | fréquent | fréquent | fréquent | très fréquent |
Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité incluant rash cutané, prurit, angio-dème et réaction anaphylactique | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée |
Affections psychiatriques Hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression, agressivité | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pharyngite Dysphonie | fréquent peu fréquent | fréquent fréquent | fréquent fréquent | fréquent fréquent |
Exacerbation des symptômes d'asthme tels que toux, dyspnée, sibilants et bronchospasmes | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Maux de tête | fréquent | fréquent | fréquent | Fréquent |
Affections oculaires | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée | fréquence indéterminée |
Chez des patients cortico-dépendants (corticothérapie orale) qui ont été traités par ASMANEX TWISTHALER 400 mcg deux fois par jour pendant 12 semaines, une candidose buccale est survenue chez 20 % des patients et une dysphonie chez 7 %. Ces effets étaient considérés comme liés au traitement.
Les effets indésirables rapportés comme étant peu fréquents étaient bouche et gorge sèches, dyspepsie, augmentation pondérale et palpitations.
Comme avec d'autres médicaments administrés par voie inhalée, un bronchospasme peut survenir . Il conviendra d'avoir immédiatement recours à un bronchodilatateur inhalé d'action rapide pour le traiter. Le traitement par Asmanex sera immédiatement interrompu et la conduite thérapeutique sera réévaluée après examen clinique pour instituer si nécessaire un traitement alternatif.
Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés, en particulier lorsqu'ils sont prescrits à forte dose pendant des périodes prolongées. Les effets systémiques potentiels sont insuffisance surrénale, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse.
Comme avec d'autres corticoïdes administrés par voie inhalée, de rares cas de glaucome, d'augmentation de la pression intra-oculaire et/ou de cataracte ont été rapportés.
Comme avec d'autres glucocorticoïdes, le risque de réactions d'hypersensibilité incluant rashs cutanés, urticaire, prurit, érythème et dème oculaire, de la face, des lèvres et de la gorge n'est pas exclu.
Candidoses buccales
Au cours des essais cliniques, des cas de candidoses buccales, déjà décrites avec la corticothérapie par voie inhalée, ont été rapportés chez certains patients. Un traitement antifongique approprié et chez certains patients l'arrêt du traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 mcg/dose, poudre pour inhalation peuvent être nécessaires .
Effets systémiques des corticoïdes inhalés
Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés, en particulier lorsqu'ils sont prescrits à forte dose pendant des périodes prolongées. Le risque de retentissement systémique reste moins important qu'avec les corticoïdes oraux et peut varier d'un patient à l'autre et en fonction du corticoïde. Les effets systémiques potentiels peuvent inclure syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, insuffisance surrénale, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataractes, glaucomes et, plus rarement, troubles psychologiques et comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif ou agressivité (en particulier chez les enfants). Par conséquent, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace pour le contrôle de l'asthme.
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale (notamment par voie nasale, inhalée et intra-oculaire). En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche de troubles visuels notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
En relais d'une corticothérapie par voie systémique
Une attention particulière est recommandée chez les patients asthmatiques recevant initialement une corticothérapie par voie systémique lors du relais par le
furoate de mométasone inhalé. En effet, des cas de décès par insuffisance surrénale ont été rapportés chez des patients asthmatiques initialement traités par corticoïdes par voie systémique lorsqu'ils étaient transférés à la corticothérapie par voie inhalée dont le passage systémique est plus faible. Après l'arrêt des corticoïdes systémiques, plusieurs mois sont nécessaires pour le rétablissement de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.
Pendant la période de diminution de la corticothérapie orale, certains patients peuvent ressentir des symptômes liés au sevrage des corticoïdes tels que douleurs musculaires et articulaires, asthénie et état dépressif, alors que la fonction ventilatoire reste stable ou même s'améliore. Ces patients devront être encouragés à continuer le traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 mcg/dose, poudre pour inhalation ainsi qu'à poursuivre la diminution progressive de la corticothérapie par voie systémique sauf si des signes objectifs d'insuffisance surrénale apparaissent. En cas d'insuffisance surrénale avérée, il conviendra de ré‑augmenter la dose de corticoïde systémique avant de reprendre la diminution des doses par palier progressif.
En situation de stress telle que la survenue d'un traumatisme, d'une intervention chirurgicale, d'une infection, ou d'une crise d'asthme grave, les patients récemment sevrés de la corticothérapie systémique pourront nécessiter une supplémentation par une cure courte de corticoïdes administrés par voie systémique. Celle-ci sera ensuite progressivement diminuée en fonction de la réduction des symptômes.
De tels patients devront disposer de corticoïdes oraux si nécessaire et il leur sera recommandé de se munir d'une carte personnelle spécifiant leur besoin éventuel d'une supplémentation en corticoïde et le dosage recommandé en situation de stress. Le contrôle régulier de la fonction cortico-surrénale avec dosage spécifique du cortisol plasmatique matinal, est recommandé.
Chez des patients traités au préalable par voie systémique, le transfert à la corticothérapie inhalée par ASMANEX TWISTHALER 200 mcg/dose, poudre pour inhalation peut parfois démasquer des allergies jusque-là contrôlées par la corticothérapie systémique. Un traitement symptomatique est alors recommandé.
Effets sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
L'utilisation d'ASMANEX TWISTHALER 200 mcg/dose, poudre pour inhalation permettra souvent de contrôler les symptômes de l'asthme avec une freination de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien moindre comparée à celle entraînée par l'administration de
prednisone orale à dose équivalente. Bien que sa biodisponibilité systémique par voie inhalée soit faible à la dose recommandée, le furoate de mométasone est néanmoins absorbé et peut exercer un effet systémique lorsque des doses plus élevées sont administrées. Ainsi, pour que le retentissement sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien reste faible, il conviendra de ne pas dépasser les doses recommandées et de toujours rechercher la dose minimale efficace pour chaque patient.
Bronchospasme
Comme avec d'autres médicaments administrés par voie inhalée pour l'asthme, un bronchospasme peut survenir immédiatement après l'administration d'Asmanex. Si un bronchospasme survient après l'administration d'ASMANEX TWISTHALER 200 mcg/dose, poudre pour inhalation, il conviendra d'avoir immédiatement recours à un bronchodilatateur inhalé d'action rapide ; il doit être conseillé au patient de toujours garder à portée de main son médicament bronchodilatateur par voie inhalée, destiné à traiter les symptômes aigus. Dans ce cas, le traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 mcg/dose, poudre pour inhalation doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif doit être envisagé.
Le furoate de mométasone n'a pas les propriétés d'un bronchodilatateur, il n'est pas indiqué en traitement d'urgence pour soulager les symptômes aigus ; les patients doivent être informés de toujours garder à disposition un médicament bronchodilatateur de courte durée d'action par voie inhalée en cas de besoin.
Il convient également d'informer les patients qu'une consultation médicale immédiate est nécessaire si le soulagement des symptômes d'asthme n'est pas obtenu avec la dose habituellement efficace de bronchodilatateur inhalé de courte durée d'action et/ou si le débit de pointe chute. Ceci peut être le signe d'une exacerbation de l'asthme. De tels épisodes peuvent nécessiter l'utilisation d'une corticothérapie par voie systémique. Chez ces patients, il convient d'envisager une augmentation de la posologie du furoate de mométasone inhalé jusqu'à la dose maximale recommandée.
Immunosuppression
Des précautions particulières doivent être envisagées chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire évolutive ou latente ainsi que ceux présentant une infection virale, bactérienne et/ou fongique non traitée ou un herpès ophtalmique.
Il conviendra d'informer les patients ayant reçu des corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs des risques encourus en cas d'exposition à certaines infections (ex : varicelle, rougeole) et de la nécessité de prendre un avis médical s'ils sont confrontés à de telles situations. Cette recommandation est d'autant plus importante chez les enfants.
Effets sur la croissance
Un contrôle insuffisant de l'asthme aussi bien que la corticothérapie elle-même, peuvent être à l'origine d'un ralentissement de la croissance chez les enfants ou les adolescents. Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des adolescents traités par corticoïdes quelle que soit la voie d'administration. Il conviendra également avant tout de considérer le bénéfice d'une corticothérapie et du contrôle des symptômes de l'asthme face à l'incertitude d'un arrêt de la croissance lorsqu'apparaît un ralentissement chez un adolescent.
Si un ralentissement de la croissance est observé, le traitement devra être ré-évalué afin de déterminer la posologie minimale efficace pour le contrôle des symptômes. L'avis d'un pédiatre spécialisé en pneumologie est recommandé.
Effets sur l'axe corticosurrénalien
Une freination de l'axe corticosurrénalien cliniquement significative est possible avec les corticoïdes administrés par voie inhalée en particulier lors de traitement prolongé à forte dose, et ceci d'autant plus que les doses sont supérieures à celles recommandées. Cela doit être pris en compte lors des périodes de stress ou de chirurgie facultative où des corticoïdes systémiques supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires. Lors des essais cliniques, il n'a pas été signalé d'observations de freination de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien après un traitement prolongé par le furoate de mométasone inhalé pour des doses £ 800 mcg par jour.
Recommandations posologiques
En cas de non réponse au traitement ou en cas d'exacerbations sévères d'asthme, la dose d'entretien de furoate de mométasone par voie inhalée devra être augmentée. Si nécessaire, une corticothérapie par voie systémique et/ou une antibiothérapie en cas de suspicion d'infection devront être envisagées en association au traitement par bêta‑2‑mimétiques.
Il conviendra d'informer le patient de ne pas interrompre brutalement le traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 mcg/dose, poudre pour inhalation.
Il n'existe pas de preuve que l'administration de ce produit à des doses supérieures aux doses recommandées améliore l'efficacité.
Patients intolérants au lactose
La dose quotidienne maximale recommandée contient 4,64 mg de lactose. Cette quantité ne provoque normalement pas de problème chez les personnes intolérantes au lactose.
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