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Bendamustine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Bendamustine appartient au groupe appelés Analogues de moutarde azotée. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01AA09.

Principe actif: BENDAMUSTINE (CHLORHYDRATE DE)
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Bendamustine ACCORD 2,5 mg/mL- poudre pour solution à diluer pour perfusion - 25 mg - - 2016-02-03

CHEMI (ITALIE) - Bendamustine CHEMI 2,5 mg/mL- poudre pour solution à diluer pour perfusion - 25 mg - - 2017-04-03

DR. REDDY'S LABORATORIES (ROYAUME-UNI) - Bendamustine DR. REDDY’S 2,5 mg/ml- poudre pour solution à diluer pour perfusion - 25 mg - - 2017-04-26

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • poudre pour solution à diluer pour perfusion - 25 mg
  • solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion - 180 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Bendamustine enregistré en France

Bendamustine ACCORD 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Composition et Présentations

CHLORHYDRATE DE BENDAMUSTINE25 mg

Posologie et mode d'emploi Bendamustine ACCORD 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion

Poudre pour solution à diluer pour perfusion
En monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique
100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 4 semaines, jusqu'à 6 fois.
En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolents réfractaires au rituximab
120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 3 semaines, au moins pour 6 fois.
Myélome multiple
120 à 150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2, 60 mg/m² de surface corporelle de prednisone par voie intraveineuse ou orale les jours 1 à 4 ; toutes les 4 semaines, au moins pour 3 fois.

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Présentations et l’emballage extérieur

Bendamustine EG 2,5 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Composition et Présentations

CHLORHYDRATE DE BENDAMUSTINE25 mg

Posologie et mode d'emploi Bendamustine EG 2,5 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion

Posologie
Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie
100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 4 semaines jusqu'à 6 cycles.
Lymphomes non hodgkiniens indolents en monothérapie chez les patients réfractaires au rituximab
120 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 3 semaines pour au moins 6 cycles .
Myélome multiple
120-150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2, prednisone 60 mg/m2 IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semaines pour au moins 3 cycles.

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Présentations et l’emballage extérieur

Bendamustine FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion

FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Composition et Présentations

CHLORHYDRATE DE BENDAMUSTINE25 mg

Posologie et mode d'emploi Bendamustine FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion

Posologie
Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes .
La perfusion doit être administrée sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.
L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie.
Le traitement ne doit pas être débuté si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes a chuté à des valeurs respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl .
Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie
100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 4 semaines.

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Présentations et l’emballage extérieur

Bendamustine MEDAC 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 25 mg

Composition et Présentations

CHLORHYDRATE DE BENDAMUSTINE25 mg
sous forme de :BENDAMUSTINE (CHLORHYDRATE DE) MONOHYDRATÉ

Posologie et mode d'emploi Bendamustine MEDAC 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion

Posologie
En monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique
100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 4 semaines, jusqu'à 6 fois.
En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolents réfractaires au rituximab
120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 3 semaines, au moins pour 6 fois.
Myélome multiple
120 à 150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2, 60 mg/m² de surface corporelle de prednisone par voie intraveineuse ou orale les jours 1 à 4 ; toutes les 4 semaines, au moins pour 3 fois.

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Présentations et l’emballage extérieur

Bendamustine CHEMI 2,5 mg/mL poudre pour solution à diluer pour perfusion

CHEMI (ITALIE)
Dosage: 25 mg

Bendamustine DR. REDDY’S 2,5 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion

DR. REDDY'S LABORATORIES (ROYAUME-UNI)
Dosage: 25 mg

Bendamustine GNR 2,5 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Bendamustine MYLAN 2,5 mg/ml poudre pour solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Bendamustine REDDY PHARMA 180 mg/4 ml solution concentré(e) à diluer pour solution pour perfusion

REDDY PHARMA SAS (FRANCE)
Dosage: 180 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Bendamustine

Indications

Traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.
Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent, en progression pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu un traitement par rituximab seul ou en association.
Traitement de première intention du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib.

Pharmacodynamique

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédant une activité originale.
L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.
L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).
Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.
Leucémie lymphoïde chronique :
L'indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique a été établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avec le chlorambucil. Lors de l'étude prospective, randomisée, multicentrique, 319 patients n'ayant reçu aucun traitement préalable, présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement, ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine 100 mg/m2 IV à J1 et J2 (BEN) a été comparé au traitement par du chlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les 2 bras. Les patients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndrome de lyse tumorale.
La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement BEN que chez les patients recevant le traitement CLB (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globale n'était pas statistiquement significativement différente (médiane non atteinte). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le traitement BEN et de 6 mois avec le traitement CLB (p < 0,0001). L'évaluation du profil de sécurité pour chacun des deux traitements n'a pas montré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type que dans leur fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34% des patients. Le traitement avec BEN a été interrompu chez 3,9% des patients en raison de réactions allergiques.
Lymphome non-hodgkinien indolent :
L'indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolent s'appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II. Lors de l'étude pivot prospective, multicentrique, en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association, ont été traités par BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie.
Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie de BEN était de 120 mg/m2 IV à J1 et J2 planifiée pour au moins 6 cycles. La durée du traitement dépendait de la réponse à celui-ci (6 cycles planifiés). Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relecture indépendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58% de réponse partielle.
La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. BEN a été en général bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ce schéma d'administration.
L'indication est également basée sur une autre étude prospective, multicentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patients était plus hétérogène incluant : lymphome non-hodgkinien à cellules B indolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une durée médiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC: 22,1; 43,1]).
Myélome multiple :
Lors d'une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentrique, 131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus. Le traitement en 1ère ligne par l'association du chlorhydrate de bendamustine et de la prednisone (BP) a été comparé à l'association de melphalan et de prednisone (MP). Ni l'égibilité pour une transplantation, ni la présence de co-morbidités spécifiques n'ont joué un rôle pour l'inclusion dans l'étude. La posologie était de 150 mg/m2 IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m2 IV de melphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles pour le groupe BP et 8,7 cycles pour le groupe MP.
La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BP que dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12-21] versus 12 mois [95% IC 10-14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a été de 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée de rémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec le traitement MP. La survie globale n'était pas significativement différente (35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacun des deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deux médicaments avec significativement plus de réduction de dose dans le bras BP.

Mécanisme d'action

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent anticancéreux alkylant possédant une activité originale. L'effet antinéoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine repose essentiellement sur la formation de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin et double brin. De ce fait, les fonctions de matrice de l'ADN et la synthèse et la réparation de l'ADN sont altérées. L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans plusieurs études in vitro réalisées sur différentes lignées de cellules tumorales humaines (cancer du sein, cancer bronchique non à petites cellules et à petites cellules, cancer de l'ovaire et différents types de leucémies) et in vivo dans différents modèles tumoraux expérimentaux avec des tumeurs de souris, de rat et avec des tumeurs d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer bronchique à petites cellules).
Dans les lignées de cellules tumorales humaines, le chlorhydrate de bendamustine a présenté un profil d'activité différent de celui des autres agents alkylants. Il n'a pas été observé de résistance croisée à la substance active, ou qu'une résistance très faible, dans les lignées de cellules tumorales humaines présentant différents mécanismes de résistance dus au moins en partie à une persistance comparativement plus longue d'une interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale entre la bendamustine et les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalués est faible.
Leucémie lymphoïde chronique
L'indication dans la leucémie lymphoïde chronique est étayée par une seule étude en ouvert menée pour comparer la bendamustine au chlorambucil. L'étude prospective multicentrique randomisée a été menée chez 319 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C non préalablement traités. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine (BEN) 100 mg/m² par voie IV les jours 1 et 2 a été comparé au traitement par le chlorambucil (CLB) 0,8 mg/kg les jours 1 et 15, administrés pendant 6 cycles dans les deux bras. Les patients recevaient l'allopurinol pour la prévention du syndrome de lyse tumorale.
La survie sans progression médiane a été significativement plus longue chez les patients traités par la BEN que chez ceux traités par le CLB (21,5 versus 8,3 mois, p < 0,0001 lors du dernier suivi). Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative de la survie globale (médiane non atteinte). La durée de rémission médiane a été de 19 mois avec la BEN et de 6 mois avec le CLB (p < 0,0001). L'évaluation des données de sécurité dans les deux bras n'a pas révélé d'effets indésirables inattendus en termes de nature et de fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34 % des patients. Le traitement par la BEN a été arrêté chez 3,9 % en raison de réactions allergiques.
Lymphomes non hodgkiniens indolents
L'indication dans les lymphomes non hodgkiniens indolents repose sur deux études de phase II non contrôlées. Dans l'étude pivot prospective multicentrique en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association ont été traités par la BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu antérieurement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieur comportant le rituximab était de 2. Les patients n'avaient pas répondu ou avaient présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab. La dose de BEN était de 120 mg/m² par voie IV les jours 1 et 2 programmés pendant au moins 6 cycles. La durée de traitement dépendait de la réponse (6 cycles programmés). Le taux de réponse globale, évaluée par un comité d'adjudication indépendant, a été de 75 %, dont 17 % de réponse complète (RC + réponse complète non confirmée [RCnc]) et 58 % de réponse partielle. La durée de rémission médiane a été de 40 semaines. La BEN administrée à cette dose et selon ce schéma posologique a été généralement bien tolérée.
L'indication est également étayée par une autre étude prospective multicentrique en ouvert menée chez 77 patients. La population était plus hétérogène et les patients présentaient des lymphomes non hodgkiniens à cellules B indolents ou transformés réfractaires au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients n'avaient pas répondu ou avaient présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement ou avaient présenté des effets indésirables lors du traitement antérieur par le rituximab. Les patients avaient reçu antérieurement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieur comportant le rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76 %, avec une durée de réponse médiane de 5 mois (29 [IC à 95 % : 22,1 ; 43,1] semaines).
Myélome multiple
Une étude prospective multicentrique, randomisée en ouvert, a été menée chez 131 patients présentant un myélome multiple de stade avancé (stade II en progression ou stade III de Durie Salmon). Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine en association avec la prednisone (BP) a été comparé au traitement par le melphalan plus prednisone (MP). La posologie était de 150 mg/m² de chlorhydrate de bendamustine par voie IV les jours 1 et 2 ou de 15 mg/m² de melphalan par voie IV le jour 1, administrés chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles dans le bras BP et de 8,7 cycles dans le bras MP.
La survie sans progression médiane a été plus longue chez les patients recevant le traitement par BP que chez les patients du bras MP (15 [IC à 95 % : 12 ; 21] versus 12 [IC à 95 % : 10 ; 14] mois) (p = 0,0566). Le délai médian jusqu'à l'échec thérapeutique a été de 14 mois avec le traitement par BP et de 9 mois avec le traitement par MP. La durée de rémission a été de 18 mois dans le bras BP et de 12 mois dans le bras MP. La différence de survie globale n'était pas statistiquement significative (35 mois dans le bras BP versus 33 mois dans le bras MP). Dans les deux bras de traitement, la tolérance concordait avec le profil de sécurité connu de chaque médicament, avec des réductions de dose significativement plus nombreuses dans le bras BP.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Bendamustine

L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).
Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.

Pharmacocinétique

Distribution
Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² chez 12 sujets, la demi‑vie d'élimination t1/2ß était de 28,2 minutes.
Après une perfusion IV de 30 minutes, le volume central de distribution était de 19,3 litres. Après une injection IV en bolus, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 15,8 à 20,5 litres.
Plus de 95 % de la substance active sont liés aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine).
Biotransformation
Une voie majeure d'élimination de la bendamustine est l'hydrolyse en monohydroxy‑ et dihydroxy‑bendamustine. La formation de N‑desméthyl‑bendamustine et de gamma‑hydroxy‑bendamustine par métabolisme hépatique fait intervenir l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). Une autre voie majeure du métabolisme de la bendamustine implique une conjugaison avec le glutathion.
In vitro, la bendamustine n'est pas un inhibiteur des CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Elimination
Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² chez 12 sujets, la clairance totale moyenne était de 639,4 mL/minute. Environ 20 % de la dose administrés ont été retrouvés dans les urines dans les 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant : monohydroxy‑bendamustine > bendamustine > dihydroxy‑bendamustine > métabolite oxydé > N‑déméthyl‑bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont essentiellement des métabolites polaires.
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant un envahissement hépatique de 30 à 70 % et une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Il n'a pas été observé de différence significative en termes de Cmax, tmax ASC, t1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales. L'ASC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubinémie.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été observé de différence significative en termes de Cmax, tmax ASC, t1/2ß, volume de distribution et clairance chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min, y compris les patients sous dialyse, par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales.
Sujets âgés
Des sujets d'un âge allant jusqu'à 84 ans ont été inclus dans les études pharmacocinétiques. L'âge avancé n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Bendamustine en fonction de la voie d'administration

Distribution
La demi-vie d'élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de 120 mg/m2 chez 12 sujets a été de 28,2 minutes. Après l'administration d'une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de 19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IV en bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L. Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine).
Biotransformation
La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation de N-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolisme hépatique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voie importante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec le glutathion.
In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ou le CYP 3A4.
Elimination
La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m2 de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minute. Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolites polaires.
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur infiltrant 30-70% du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas de différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénale normales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubine sérique.
Insuffisance rénale
Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.
Sujets âgés
Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études de pharmacocinétique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.

Effets indésirables

Résumé des études de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités dermatologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) et des effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).
Résumé tabulé des effets indésirables
Le tableau ci-dessous répertorie les données recueillies au cours des essais cliniques avec le chlorhydrate de bendamustine.
MedDRA système/ organe /classe
Très fréquent, (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/100)
Rare
(≥ 1/10 000, < 1/1000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Infection SAP*
Infection opportuniste (incluent Herpes zoster, cytomégalovirus, hépatite B)
Pneumonie à Pneumocystis jirovecil
Septicémie
Pneumopathie atypique primaire
Tumeurs bénignes, malignes
Syndrome de lyse tumorale
Syndrome de myélodysplasie, leucémie myéloïde aigue
Affections hématologiques et du système lymphatique
Leucopénie SAP*, thrombopénie
Hémorragie, anémie, neutropénie
Pancytopénie
Insuffisance médullaire
Hémolyse
Affections du système immunitaire
Réaction d'hypersensibilité SAP*
Réaction ana-phylactique, réaction ana-phylactoïde
Choc anaphylactique
Affections du système nerveux
Céphalée
Insomnie
Etourdissements
Somnolence, aphonie
Dysgueusie paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anti-cholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite
Affections cardiaques
Troubles cardiaques, tels que palpitations, angine de poitrine, arythmie
Epanchement péricardique
Tachycardie, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque
Fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Hypotension, hypertension
Insuffisance circulatoire aiguë
Phlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance pulmonaire
Fibrose pulmonaire
Pneumopathie, hémorragie alvéolaire pulmonaire
Affections gastro- intestinales
Nausées, vomissement
Diarrhée, constipation, stomatite
Hémorragie œsophagienne, hémorragie digestive
Affections de la peau et du tissu sous- cutané
Alopécie, troubles cutanés SAP*, urticaire
Erythème, dermatite, prurit, éruption maculo- papuleuse, rash, hyperhidrose
Syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique épidermique (TEN), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
Affections des organes de reproduction et du sein
Aménorrhée
Infertilité
Affections hépatobiliaires
Insuffisance hépatique
Affections rénales
Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Inflammation des muqueuses, fatigue, fièvre
Douleur, frissons, déshydratation, anorexie
Défaillance multi-organe
Investigations
Diminution du taux d'hémoglobine, augmentation de la créatinine et de l'urée
Augmentation du taux des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines, de la bilirubine, hypokaliémie
*SAP: sans autre précision.
Description de certains effets indésirables
Un petit nombre de cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés chez les patients traités par de la bendamustine en association avec l'allopurinol ou en association avec l'allopurinol et le rituximab.
Le ratio CD4/CD8 peut être diminué. Une diminution du nombre des lymphocytes a été mise en évidence. Chez les patients immunodéprimés, le risque d'infection peut être augmenté (par exemple avec le virus du zona).
Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés de nécrose ont été rapportés ainsi que des nécroses toxiques épidermiques, un syndrome de lyse tumorale et une anaphylaxie.
Des cas de tumeurs secondaires ont été rapportés incluant un syndrome myélodysplasique, des pathologies myéloprolifératives, une leucémie myéloïde aiguë et un carcinome bronchique. La relation avec le traitement par ce médicament n'a pas été déterminée.

Contre-indications

Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un des excipients
Allaitement
Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl)
Ictère
Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl)
Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement
Infections, notamment en cas de leucopénie
Vaccination contre la fièvre jaune.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception / Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces avant et pendant le traitement par BENDAMUSTINE FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Les hommes traités par BENDAMUSTINE FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leur sperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible au cours du traitement par BENDAMUSTINE FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Grossesse
Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique . BENDAMUSTINE FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire. La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si le traitement par BENDAMUSTINE FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion est absolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informée sur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivement surveillée. La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée.
Allaitement
Le passage de la bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, BENDAMUSTINE FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pendant l'allaitement . L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par BENDAMUSTINE FRESENIUS KABI 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Surdosage

Après administration d'une perfusion de 30 minutes de chlorhydrate de bendamustine toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) était de 280 mg/m². Des événements cardiaques de grade 2 des CTC, qui étaient compatibles avec des anomalies de l'ECG de type ischémique sont survenus et ont été considérés comme toxicité dose limitante.
Dans une étude ultérieure au cours de laquelle le chlorhydrate de bendamustine était administré en perfusion de 30 minutes les jours 1 et 2 toutes les trois semaines, la DMT a été établie à 180 mg/m². La toxicité dose limitante était une thrombopénie de grade 4. La toxicité cardiaque n'était pas dose limitante avec ce schéma posologique.
Conduite à tenir
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les mesures efficaces pour gérer les effets indésirables hématologiques peuvent être une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques.
Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites peuvent être éliminés dans une faible mesure par la dialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée.
En cas d'association de BENDAMUSTINE MEDAC avec des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelle osseuse de BENDAMUSTINE MEDAC et/ou des médicaments co administrés peut être potentialisé. Tout traitement entraînant une diminution de l'indice de performance du patient ou une altération de la fonction médullaire peut augmenter la toxicité de BENDAMUSTINE MEDAC.
L'association de BENDAMUSTINE MEDAC avec la ciclosporine ou le tacrolimus peut entraîner une immunosuppression excessive avec un risque de lymphoprolifération.
Les agents cytostatiques peuvent diminuer la formation d'anticorps après l'administration d'un vaccin à virus vivant et augmenter le risque d'infection pouvant être d'issue fatale. Ce risque est majoré chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à la maladie sous-jacente.
L'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme de la bendamustine . Par conséquent, il existe un potentiel d'interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir et la cimétidine.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par semaine.
Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes sont : > 4 000/μl ou > 100 000/μl.
Infections
Des cas d'infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydrate de bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ), virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causer une lymphocytopénie prolongée (<600/µl) et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (<200µl) pendant au moins 7-9 mois après l'arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associé au rituximab.
En cas d'un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (<200µl), un traitement prophylactique en prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagé. Les signes et symptômes respiratoires de l'ensemble des patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement. Conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d'infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt du chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s'il existe des signes d'infections (opportunistes).
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients porteurs chroniques de ce virus ayant été traités par du chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avant l'instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Des spécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant l'initiation du traitement chez les patients présentant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B (y compris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si les résultats s'avèrent positifs au cours du traitement. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin du traitement .
Réactions cutanées
Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles que rash, réactions cutanées graves, exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), et de syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) parfois fatals, ont été rapportés avec l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine.
Les médecins doivent informer leurs patients des signes et des symptômes de ces réactions et doivent également les prévenir de consulter immédiatement en cas de leur survenue. Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité du chlorhydrate de bendamustine est incertaine. Lorsqu'une réaction cutanée apparaît, elle peut s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanées s'étendent, le traitement par chlorhydrate de bendamustine doit être suspendu ou interrompu. Quand le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d'avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu.
Troubles cardiaques
Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des troubles cardiaques et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.
Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patients présentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant des antécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillés attentivement.
Nausées, vomissements
Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.
Syndrome de lyse tumorale
Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé au traitement par chlorhydrate de bendamustine a été rapporté au cours du traitement. Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1ère administration de chlorhydrate de bendamustine, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Les mesures préventives telles que le maintien d'une hydratation adéquate et , la surveillance rapprochée du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique, et l'utilisation d'agents hypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées préalablement au traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportés lors de l'administration concomitante de la bendamustine et de l'allopurinol.
Anaphylaxie
Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont été observées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées. Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement. Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayant présenté des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mises en œuvre.
Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique importante n'ont généralement pas été retraités par le chlorhydrate de bendamustine.
Contraception
Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d'infertilité irréversible.
Extravasation
En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'un traitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi.

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Analogues du médicament "Bendamustine" qui a la même composition

  • Analogues Bendamustine en Russie

    BIOCAD (Fédération de Russie)

    lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) 100 mg; 25 mg;

    ASTELLAS PHARMA EUROPE (PAYS-BAS)

    poudre pour solution à diluer pour perfusion 100 mg; 25 mg;

    ZAO "Rafarma" (Fédération de Russie)

    lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) 100 mg; 25 mg;

  • Analogues Bendamustine en France

    ASTELLAS PHARMA (ALLEMAGNE)

    poudre pour solution à diluer pour perfusion 25 mg;

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