Posologie et mode d'emploi Epitomax 100 mg comprimé pelliculé
Posologie
Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puis d'augmenter les doses jusqu'à la posologie efficace. La posologie et l'augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique.
Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par EPITOMAX n'est pas nécessaire. Dans de rares cas, l'ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. L'ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à un traitement en association avec EPITOMAX peut nécessiter l'adaptation posologique d'EPITOMAX.
Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d'épilepsie, les médicaments antiépileptiques (MAE) dont le topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou d'augmentation de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers hebdomadaires de 50-100 mg chez l'adulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez l'adulte recevant du topiramate à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez l'enfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines.
Epilepsie - Traitement en monothérapie
Généralités
Lors de l'arrêt des MAE concomitants en vue d'une monothérapie par topiramate, l'effet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être pris en compte. A l'exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des MAE associés, une diminution progressive des MAE associés au rythme d'environ un tiers de la dose toutes les deux semaines est recommandée.
Lors de l'arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie d'EPITOMAX (topiramate) peut s'avérer nécessaire si elle est cliniquement justifiée.
Adultes
La dose et l'adaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par paliers d'1 ou 2 semaines, administrés en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.
La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l'adulte est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente.
Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)
La dose et l'adaptation posologique chez l'enfant doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement des enfants de plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d'1 à 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.
La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l'enfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonction de la réponse clinique (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chez l'enfant de 6 à 16 ans).
Traitement de l'épilepsie en association à d'autres antiépileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut)
Adultes
Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant 1 semaine. L'utilisation de doses initiales plus faibles a été rapportée, mais n'a pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers d'une ou deux semaines, la posologie sera augmentée par paliers de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteinte chez certains patients en une prise par jour.
Dans les essais cliniques en association avec d'autres antiépileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace. La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises.
Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente .
Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)
La posologie journalière totale recommandée d'EPITOMAX (topiramate) en association avec d'autres antiépileptiques est d'environ 5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans l'intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1 à 2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale.
Des posologies journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.
Migraine
Adultes
La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises. L'adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d'1 semaine. Si le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés.
Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu'à 200 mg/jour. Cette dose peut être utilisée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée du fait d'une augmentation de l'incidence des effets secondaires.
Population pédiatrique
EPITOMAX (topiramate) n'est pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la migraine chez l'enfant en absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité suffisantes.
Recommandations posologiques générales chez les populations particulières de patients recevant EPITOMAX
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux (ClCr ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec prudence puisque les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Les patients présentant une insuffisance rénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre après chaque dose. La moitié de la dose normale d'initiation et d'entretien est recommandée .
Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le topiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une dose supplémentaire d'EPITOMAX équivalente à environ la moitié de la dose quotidienne doit être administrée les jours d'hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en doses fractionnées, au début et à la fin de la séance d'hémodialyse. La dose supplémentaire peut être différente en fonction des caractéristiques du matériel d'hémodialyse utilisé .
Insuffisance hépatique
Chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères, le topiramate doit être administré avec prudence puisque la clairance du topiramate est diminuée.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.
Mode d'administration
EPITOMAX est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules, pour administration orale. Il est recommandé de ne pas couper les comprimés pelliculés. La forme gélule est disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés, par exemple les enfants et les sujets âgés.
EPITOMAX peut être administré sans tenir compte des repas.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Epitomax comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2002-01-30
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 56 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) polyéthylène PVDC PVC aluminium de 28 comprimé(s) ( abrogée le 20/09/2013)
Présentation abrogée
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2002-01-07
plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Epitomax 15 mg gélule
JANSSEN CILAG (FRANCE)
Dosage: 15 mg
Epitomax 200 mg comprimé pelliculé
JANSSEN CILAG (FRANCE)
Dosage: 200 mg
Epitomax 25 mg gélule
JANSSEN CILAG (FRANCE)
Dosage: 25 mg
Epitomax 50 mg comprimé pelliculé
JANSSEN CILAG (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Epitomax 50 mg gélule
JANSSEN CILAG (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Epitomax
Indications
En monothérapie chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 6 ans dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées.
En association aux autres antiépileptiques chez l'enfant à partir de 2 ans, l'adolescent et l'adulte dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.
Le topiramate est indiqué chez l'adulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate n'est pas indiqué dans le traitement de la crise.
Pharmacodynamique
Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce son effet anticonvulsivant et son effet prophylactique sur la migraine n'est pas connu. Les études électrophysiologiques et biochimiques sur cultures de neurones ont identifié trois propriétés susceptibles de contribuer à l'efficacité antiépileptique du topiramate.
Les potentiels d'action générés de façon répétitive lors de la dépolarisation soutenue des neurones étaient bloqués par le topiramate de façon temps-dépendante, suggérant un blocage état-dépendant des canaux sodiques. Le topiramate augmentait la fréquence à laquelle l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABAA, et augmentait la capacité du GABA à induire l'influx d'ions chlorure dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise l'activité de ce neurotransmetteur inhibiteur.
Cet effet n'est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, de même le topiramate n'augmente pas la durée d'ouverture du canal, différentiant le topiramate des barbituriques qui ont un effet modulateur sur les récepteurs GABAA.
Le profil antiépileptique du topiramate étant sensiblement différent de celui des benzodiazépines, il pourrait avoir un effet modulateur sur un sous-type de récepteur GABAA insensible aux benzodiazépines. Le topiramate antagonise la capacité du kainate à activer le kainate/AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) sous-type du récepteur excitateur de l'amino acide (glutamate), mais n'a pas d'effet apparent sur le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type du récepteur NMDA. Ces effets du topiramate étaient concentration-dépendants dans la gamme de 1 µM à 200 µM, avec une activité minimum observée entre 1 µM et 10 µM.
De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et ne semble pas être un élément important de l'activité antiépileptique du topiramate.
Au cours des études précliniques, le topiramate a montré une activité anticonvulsivante dans les tests de convulsion maximale par électrochoc (MES) chez le rat et la souris et est efficace sur les modèles murins d'épilepsie, qui incluent les convulsions toniques et les absences chez le rat spontanément épileptique (SER) et les convulsions tonico-cloniques induites chez le rat par stimulation de l'amygdale ou par ischémie globale. Le topiramate est seulement faiblement efficace sur le blocage des convulsions cloniques induites par l'antagoniste du récepteur GABAA, le pentylènetétrazole.
Les études chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la carbamazépine ou du phénobarbital ont montré une activité anticonvulsivante synergique, alors que l'association avec la phénytoïne a montré un effet anticonvulsivant additif. Dans des essais bien contrôlés, en association, aucune corrélation n'a été mise en évidence entre les concentrations plasmatiques minimales et son efficacité clinique. Aucun problème de tolérance n'a été observé chez l'homme.
Crises d'absence
Deux petites études à bras unique ont été menées chez l'enfant âgé de 4 à 11 ans (CAPSS-326 et TOPAMAT-ABS-001). Une étude incluait 5 enfants et l'autre incluait 12 enfants avant qu'elle ne soit arrêtée prématurément en raison de l'absence de réponse thérapeutique. Les doses utilisées dans ces études allaient jusqu'à environ 12 mg/kg dans l'étude TOPAMAT-ABS-001 et à un maximum de la plus petite des doses maximales de 9 mg/kg/jour ou 400 mg/jour dans l'étude CAPSS-326. Ces études ne fournissent pas d'évidence suffisante pour tirer des conclusions relatives à l'efficacité ou la sécurité dans la population pédiatrique.
Pharmacocinétique
Les formulations comprimés pelliculés et gélules sont bioéquivalentes.
Le profil pharmacocinétique du topiramate comparativement à d'autres MAE montre une demi-vie plasmatique longue, une cinétique linéaire, une clairance essentiellement rénale, une absence de liaison significative aux protéines plasmatiques, et une absence de métabolites ayant une activité cliniquement significative.
Le topiramate n'est pas un inducteur enzymatique puissant, il peut être administré indépendamment des repas, et un contrôle des concentrations plasmatiques n'est pas nécessaire. Dans les essais cliniques, il n'a pas été observé de lien constant entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité ou les effets indésirables.
Absorption
Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de 100 mg de topiramate chez des volontaires sains, une concentration plasmatique moyenne au pic (Cmax) de 1,5 µg/mL a été atteinte en 2 à 3 heures (tmax).
Sur la base de la mesure de la radioactivité retrouvée dans l'urine, le taux moyen d'absorption d'une dose orale de 100 ml de 14C-topiramate était d'au moins 81 %. La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.
Distribution
En général, 13 à 17 % du topiramate est lié aux protéines plasmatiques. Un site possédant une faible capacité de liaison pour le topiramate dans/sur les érythrocytes, saturable pour des concentrations plasmatiques supérieures à 4 µg/ml a été observé. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distribution moyen était de 0,80 à 0,55 L/kg après une dose unique dans la gamme 100 à 1200 mg. Un effet du sexe sur le volume de distribution a été détecté, avec des valeurs chez la femme d'environ 50 % de celles chez l'homme. Ceci est attribué à un pourcentage plus important de graisses chez les patientes et n'a pas de conséquences cliniques.
Biotransformation
Le topiramate n'est pas fortement métabolisé (~20 %) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu'à 50 % chez les patients recevant un traitement antiépileptique concomitant par des inducteurs enzymatiques. Six métabolites, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, des urines et des fèces chez l'homme. Chaque métabolite représente moins de 3 % de la radioactivité totale excrétée après administration de 14C-topiramate. Deux métabolites, qui conservent une grande partie de la structure du topiramate, ont été testés et n'ont montré que peu ou pas d'activité anticonvulsivante.
Elimination
Chez l'homme, la principale voie d'élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale (au minimum 81 % de la dose administrée). Environ 66 % de la dose de 14C-topiramate était excrétée sous forme inchangée dans les urines en 4 jours. Après administration deux fois par jour de 50 mg à 100 mg de topiramate la clairance rénale moyenne était d'environ 18 ml/min et 17 ml/min, respectivement. Il a été observé une réabsorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est documenté par des études chez le rat au cours desquelles le topiramate a été co-administré avec du probénécide, et au cours desquelles une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Globalement, la clairance plasmatique est d'environ 20 à 30 ml/min chez l'homme après administration orale.
Linéarité/non-linéarité
Le topiramate présente une faible variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et, en conséquence, possède une pharmacocinétique prédictible. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont linéaires avec une clairance plasmatique demeurant constante et l'aire sous la courbe augmentant de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de doses 100 à 400 mg administrées en dose unique chez les volontaires sains. Les patients présentant une fonction rénale normale peuvent atteindre les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre en 4 à 8 jours. La Cmax moyenne après administrations répétées, deux fois par jour de doses de 100 mg chez les volontaires sains était de 6,76 µg/ml. Après administration de doses répétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d'élimination moyenne était d'environ 21 heures.
Utilisation avec d'autres médicaments antiépileptiques
L'administration concomitante de doses répétées de topiramate, 100 à 400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine montre une augmentation dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de topiramate.
Insuffisance rénale
Les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (Clcr ≤ 70 ml/min). En conséquence, des concentrations plasmatiques plus élevées à l'état d'équilibre sont attendues pour une même dose chez un patient insuffisant rénal comparé à un patient avec fonction rénale normale. De plus, les patients présentant une insuffisance rénale nécessiteront un délai plus long, à chaque dose, pour atteindre l'état d'équilibre. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, la moitié de la dose normale d'initiation et d'entretien est recommandée.
Le topiramate est éliminé de façon efficace du plasma par hémodialyse. Une période prolongée d'hémodialyse peut provoquer une diminution des concentrations de topiramate en dessous des niveaux requis pour maintenir l'effet antiépileptique. Afin d'éviter des diminutions rapides de concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. L'ajustement doit prendre en compte 1) la durée de la dialyse, 2) la clairance du système de dialyse utilisé et 3) la clairance rénale effective du topiramate chez le patient dialysé.
Insuffisance hépatique
La clairance plasmatique du topiramate a diminué de 26 % en moyenne chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le topiramate doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Sujets âgés
La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez le sujet âgé en l'absence d'insuffisance rénale.
Population pédiatrique (pharmacocinétique, jusqu'à 12 ans)
La pharmacocinétique du topiramate, chez l'enfant, comme chez l'adulte recevant un traitement en association, est linéaire, la clairance est indépendante de la dose et les concentrations à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement à la dose. Les enfants, toutefois, ont une clairance plus élevée et une demi-vie d'élimination plus courte. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate pour une même dose en mg/kg peuvent être plus faibles comparé à l'adulte. Chez les adultes, les MAE inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre.
Effets indésirables
La sécurité d'emploi du topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4 111 patients (3 182 sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2 847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à d'autres antiépileptiques dans les crises tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans l'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables étaient légers à modérés en sévérité. Les effets indésirables identifiés dans les essais cliniques, et au cours de l'expérience post-commercialisation (indiqué par « * ») sont listés par incidence de survenue dans les essais cliniques dans le Tableau 1. Les fréquences attribuées sont les suivantes :
Très fréquent ≥ 1/10
Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000
Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Les effets indésirables les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5 % ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins 1 indication au cours d'essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent : anorexie, diminution de l'appétit, bradyphrénie, dépression, trouble de l'élocution, insomnie, coordination anormale, trouble de l'attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids.
Tableau 1: Effets indésirables du topiramate
Classe de système organe
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence indéterminée
Infections et infestations
rhinopharyngite*
Affections hématologiques et du système lymphatique
bradyphrénie, insomnie, trouble du langage expressif, anxiété, état confusionnel, désorientation, agressivité, altération de l'humeur, agitation, variations d'humeur, humeur dépressive, colère, troubles du comportement
idées suicidaires, tentative de suicide, hallucination, trouble psychotique, hallucination auditive, hallucination visuelle, apathie, absence de discours spontané, trouble du sommeil, labilité émotionnelle, libido diminuée, impatience, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévération, attaque de panique, crise de larmes, trouble de la lecture, insomnie d'endormissement, émoussement émotionnel, pensée anormale, perte de la libido, indifférence, insomnie de milieu de nuit, distractibilité, éveil matinal précoce, réaction de panique, élévation de l'humeur
manie, trouble panique, sensation de désespoir*, hypomanie
Affections du système nerveux
paresthésie, somnolence, sensation vertigineuse
trouble de l'attention, trouble de la mémoire, amnésie, trouble cognitif, trouble mental, altération des capacités psychomotrices, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, trouble de l'équilibre, dysarthrie, tremblement d'intention, sédation
diminution du niveau de conscience, état de grand mal épileptique, altération du champ visuel, crises convulsives partielles complexes, trouble du langage, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensibilité, salivation, hypersomnie, aphasie, discours répétitif, hypokinésie, dyskinésie, sensation vertigineuse posturale, mauvaise qualité du sommeil, sensation de brûlure, perte de la sensibilité, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, maladresse, aura, agueusie, dysgraphie, dysphasie, neuropathie périphérique, présyncope, dystonie, fourmillement
apraxie, trouble du rythme circadien du sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli
Affections oculaires
vision trouble, diplopie, trouble de la vision
diminution de l'acuité visuelle, scotome, myopie*, sensation anormale au niveau de l'il*, sécheresse oculaire, photophobie, blépharospasme, larmoiement augmenté, photopsie, mydriase, presbytie
cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, trouble de l'accommodation, altération de la vision binoculaire, scotome scintillant, dème palpébral*, cécité nocturne, amblyopie
glaucome à angle fermé*, maculopathie*, trouble des mouvements oculaires*, dème conjonctival*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
vertige, acouphènes, douleur auriculaire
surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne auriculaire, altération de l'audition
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fatigue
fièvre, asthénie, irritabilité, trouble de l'équilibre, sensation d'état anormal, malaise
hyperthermie, soif, syndrome de type grippal*, indolence, froideur périphérique, sensation d'ébriété, sensation de nervosité
dème du visage
Investigations
diminution du poids
prise de poids*
présence de cristaux dans l'urine, test talon-orteil anormal, diminution du nombre de globules blancs, augmentation des enzymes hépatiques
bicarbonates sériques diminués
Caractéristiques socio-environnementales
difficulté d'apprentissage
* identifié comme un effet indésirable dans les cas spontanés rapportés après commercialisation. Sa fréquence était calculée à partir de l'incidence dans les essais cliniques, ou était calculée si l'évènement n'a pas eu lieu dans les essais cliniques.
Malformations congénitales et retard de croissance intra-utérin .
Population pédiatrique
Les effets indésirables plus fréquemment rapportés (≥ 2 fois) chez l'enfant que chez l'adulte dans les études contrôlées en double aveugle incluent :
diminution de l'appétit
augmentation de l'appétit
acidose hyperchlorémique
hypokaliémie
comportement anormal
agression
apathie
insomnie d'endormissement
idées suicidaires
troubles de l'attention
léthargie
trouble du rythme circadien du sommeil
sommeil de mauvaise qualité
larmoiement augmenté
bradycardie sinusale
sensation anormale
troubles de la marche.
Les effets indésirables qui ont été rapportés chez l'enfant, mais pas chez l'adulte dans les études contrôlées en double aveugle incluent :
éosinophilie
hyperactivité psychomotrice
vertige
vomissement
hyperthermie
pyrexie
difficultés d'apprentissage.
Contre-indications
Traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive hautement efficace.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques (MAE) en général
Un avis spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. La nécessité du traitement par MAE doit être réévaluée lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement par MAE doit être évité car il peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. La monothérapie doit être préférée lorsqu'elle est possible car selon les antiépileptiques associés, le traitement par plusieurs MAE peut être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.
Risque lié au topiramate
Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin . Chez le rat, le topiramate passe le placenta.
Chez l'homme, le topiramate passe le placenta et des concentrations similaires ont été retrouvées dans le cordon ombilical et le sang maternel.
Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que les nourrissons exposés au topiramate en monothérapie ont :
Un risque accru de malformations congénitales (en particulier, fente labiale/fente palatine, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) après exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d'Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure (4,3%) à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE (1,4%). De plus, les données issues d'autres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risque d'effets tératogènes lors de l'utilisation des MAE en association. Le risque a été rapporté comme dose dépendant ; des effets ont été observés à toutes les doses. Chez les femmes traitées avec le topiramate qui ont eu un enfant présentant une malformation congénitale, il semble y avoir un risque accru de malformations lors de grossesses ultérieures lorsqu'elles sont exposées au topiramate.
Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g) par rapport au groupe de référence.
Une prévalence accrue d'être de petit Poids pour l'Age Gestationnel (PAG : défini par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile après correction en fonction de l'âge gestationnel et stratification en fonction du sexe). Les conséquences à long terme de ces observations de PAG n'ont pas pu être déterminées.
Dans l'indication épilepsie
Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de considérer les alternatives thérapeutiques. Si le topiramate est utilisé chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et que la femme soit pleinement informée des risques connus d'une épilepsie incontrôlée pendant la grossesse et des risques potentiels du médicament pour le ftus. Si une femme planifie une grossesse, une visite préconceptionnelle est recommandée dans le but de réévaluer le traitement et considérer les autres options thérapeutiques. Dans le cas d'une administration au cours du premier trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale attentive doit être réalisée.
Dans l'indication prophylaxie de la migraine
Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive hautement efficace .
Allaitement
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du topiramate dans le lait. L'excrétion du topiramate dans le lait humain n'a pas été évaluée dans des études contrôlées chez l'Homme. Des observations limitées chez les patients suggèrent une excrétion importante du topiramate dans le lait humain. Les effets observés chez les nouveau-nés / nourrissons allaités de mères traitées incluent diarrhée, somnolence, irritabilité et prise de poids inadéquate. Par conséquent, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par le topiramate en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par le topiramate pour les femmes .
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas révélé d'altération de la fertilité par le topiramate . Chez l'Homme, l'effet du topiramate sur la fertilité n'a pas été établi.
Surdosage
Signes et symptômes
Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent : convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision trouble, diplopie, trouble de l'idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression. Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n'ont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate.
Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave .
Traitement
En cas de surdosage aigu, si l'ingestion est récente, l'estomac peut être immédiatement vidé par lavage gastrique ou par induction des vomissements. Il a été montré que le charbon activé absorbait le topiramate in vitro. Le traitement doit comporter des mesures symptomatiques appropriées et le patient doit être adéquatement hydraté. L'hémodialyse s'est montrée efficace pour éliminer le topiramate de l'organisme.
Interactions avec d'autres médicaments
Effets d'EPITOMAX sur d'autres médicaments antiépileptiques
L'adjonction d'EPITOMAX à d'autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n'a pas d'effet sur leurs concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, sauf chez certains patients, chez qui l'adjonction d'EPITOMAX à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à l'inhibition d'un isoforme enzymatique polymorphe spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.
Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que l'adjonction de topiramate à la lamotrigine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la lamotrigine pour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/jour. De plus, il n'a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l'arrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour).
Le topiramate inhibe l'enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d'autres substances métabolisées par cette enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobémide, proguanil, oméprazole).
Effets d'autres médicaments antiépileptiques sur EPITOMAX
La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques d'EPITOMAX. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par EPITOMAX peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guider l'adaptation posologique. L'adjonction ou le retrait de l'acide valproïque n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques d'EPITOMAX et, par conséquent, ne requiert pas d'adaptation posologique de la dose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous :
MAE coadministrés
Concentration des MAE
Concentration d'EPITOMAX
Phénytoïne
↔**
↓
Carbamazépine (CBZ)
↔
↓
Acide valproïque
↔
↔
Lamotrigine
↔
↔
Phénobarbital
↔
NE
Primidone
↔
NE
↔ = Pas d'effet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15 %)
** = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels
↓ = Diminution des concentrations plasmatiques
NE = Non étudié
MAE = Médicament antiépileptique
Autres interactions médicamenteuses
Digoxine
Dans une étude clinique à dose unique, l'aire sous courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors de l'administration concomitante d'EPITOMAX. La signification clinique de cette observation n'a pas été établie. Lorsqu'EPITOMAX est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine.
Dépresseurs du système nerveux central
L'administration concomitante d'EPITOMAX et d'alcool ou d'autres agents dépresseurs du système nerveux central (SNC) n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer EPITOMAX concomitamment à de l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs du SNC.
Millepertuis (Hypericum perforatum)
Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d'efficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d'étude clinique évaluant cette interaction potentielle.
Contraceptifs oraux
Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthistérone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE), EPITOMAX administré en absence d'autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n'a pas été associé à des modifications statistiquement significatives de l'exposition moyenne (ASC) de l'un ou l'autre composant du contraceptif oral. Dans une autre étude, l'exposition à l'EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %, respectivement) lors d'administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitée par l'acide valproïque. Dans les deux études, EPITOMAX (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n'a pas modifié l'exposition à la NET. Bien qu'il ait été observé une diminution dose-dépendante de l'exposition à l'EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n'a pas été observé de diminution cliniquement significative de l'exposition à l'EE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. La possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes recevant des contraceptifs oraux combinés et EPITOMAX. Il doit être demandé aux patientes prenant des contraceptifs contenant des oestroprogestatifs de rapporter toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absence de saignements intercurrents.
Lithium
Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l'ASC) de l'exposition systémique au lithium a été observée au cours de l'administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n'ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de l'exposition systémique (26 % de l'ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour. Un suivi des concentrations de lithium est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le topiramate.
Rispéridone
Des études d'interaction croisée réalisées à dose unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l'administration concomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de l'exposition systémique (de 16 % et 33 % de l'ASC à l'état d'équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans l'ASC de la fraction active totale entre le traitement avec la rispéridone seule et en association avec le topiramate n'ont pas été statistiquement significatives. Des modifications minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'exposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu'avant l'introduction du topiramate (250 à 400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement).
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été : somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies (22 % versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement).
Hydrochlorothiazide (HCTZ)
Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg toutes les 24 h) et du topiramate (96 mg toutes les 12 h) administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquent que la Cmax du topiramate était augmentée de 27 % et l'ASC de 29 % lorsque l'HCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue. L'adjonction d'HCTZ à un traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'HCTZ n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou d'HCTZ, qui était plus marquée lorsque l'HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble.
Metformine
Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la Cmax moyenne de la metformine et l'ASC0-12h moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20 % lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le tmax de la metformine.La signification clinique de l'effetdu topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. L'importance de la modification de la clairance n'est pas connue. La signification clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas déterminée.
Lors de l'introduction ou du retrait d'EPITOMAX chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.
Pioglitazone
Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15 % de l'ASCt,ss de la pioglitazone sans modification de la Cmax,ss a été observée. Cette modification n'était pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13 % et 16 % de la Cmax,ss et de l'ASCt,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observée ainsi qu'une diminution de 60 % de la Cmax,ss et de l'ASCt,ss du kéto-métabolite actif. La signification clinique de cette observation est inconnue. Lorsqu'EPITOMAX est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par EPITOMAX, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.
Glibenclamide
Une étude d'interaction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glibenclamide (5 mg/jour) seul et associé au topiramate (150 mg/jour). Une diminution de 25 % de l'ASC24 du glibenclamide a été observée lors de l'administration de topiramate.
L'exposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy-glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été diminuée de 13 % et 15 %, respectivement. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du topiramate n'est pas modifiée par l'administration concomitante de glibenclamide.
Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibenclamide est ajouté à un traitement par du topiramate, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.
Autres formes d'interactions
Agents prédisposants à la néphrolithiase
EPITOMAX, lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents prédisposants à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par EPITOMAX, les agents de ce type doivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux.
Acide valproïque
L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à l'un ou l'autre traitement administré seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de l'un des deux traitements . Cet effet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique.
Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la température corporelle <35°C, a été rapportée lors de l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque (VPA), associée ou non à une hyperammoniémie. Cet événement indésirable chez les patients utilisant le topiramate en association avec l'acide valproïque peut survenir après le début du traitement par topiramate ou après l'augmentation de la dose quotidienne de topiramate.
Warfarine
Une diminution du rapport Temps de Quick/International Normalized Ratio (TQ/INR) a été rapportée chez des patients traités par topiramate en association avec la warfarine. Par conséquent, l'INR doit être attentivement surveillé chez les patients traités de façon concomitante par topiramate et par warfarine.
Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et d'autres molécules. Les modifications de la Cmax ou de l'ASC dues à des interactions sont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co-administré) décrit l'effet sur la concentration du médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie la concentration du topiramate.
Résumé des Résultats des Etudes Pharmacocinétiques Complémentaires d'Interactions médicamenteuses
Médicament co-administré
Concentrationa du médicament co-administré
Concentrationa en topiramate
Amitriptyline
↔ augmentation de 20 % de Cmax et de l'ASC du métabolite de la nortriptyline
NE
Dihydroergotamine (Orale et Sous-cutanée)
↔
↔
Halopéridol
↔ augmentation de 31 % de l'ASC du métabolite réduit
NE
Propranolol
↔ augmentation de 17 % de la Cmax du 4-OH propranolol (TPM 50 mg toutes les 12 h)
augmentation de 9 % et 16 % de la Cmax,
augmentation de 9 % et 17 % de l'ASC (40 et 80 mg de propranolol toutes les 12 h respectivement)
Sumatriptan (Oral et Sous-cutané)
↔
NE
Pizotifène
↔
↔
Diltiazem
diminution de 25 % de l'ASC du diltiazem et diminution de 18 % pour la DEA, et ↔ pour le DEM*
augmentation de 20 % de l'ASC
Venlafaxine
↔
↔
Flunarizine
augmentation de 16 % de l'ASC
(TPM 50 mg toutes les 12 h)b
↔
a = Les valeurs en % correspondent aux variations de la Cmax ou de l'ASC moyenne de traitement en monothérapie
↔ = Pas d'effet sur Cmax et ASC (modification ≤ 15 %) de la molécule inchangée
NE = Non étudié
*DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem
b = Flunarizine ASC augmentée de 14 % chez les sujets prenant la flunarizine seule. Augmentation de l'exposition est peut être due à l'accumulation lors de l'atteinte de l'état d'équilibre.
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