La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autre, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). Le temps de demi-vie terminal de l'ifosfamide varie de 4 à 16 heures.
Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.
L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.
Effets indésirables - usage systémique
Affections rénales et urinaires
Reins :
Des insuffisances rénales aiguës et chroniques ont été signalées plus particulièrement chez l'enfant après administration de posologies élevées. Une atteinte principalement tubulaire proximale est possible et plus rarement glomérulaire. Des syndromes de Fanconi ont été signalés. Le délai d'apparition de ces anomalies peut être long (plusieurs mois, voire plusieurs années) après l'arrêt du médicament, nécessitant une surveillance prolongée (cf. Le mécanisme de cet effet n'est pas clair. Certains facteurs de risque ont été évoqués : dérivés du platine
Cette toxicité rénale a pu entraîner un rachitisme chez l'enfant et une ostéomalacie chez l'adulte.
Très rares : Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés.
Vessie :
Très fréquent : l'hématurie ou la cystite hémorragique après administration d'ifosfamide sont des complications très fréquentes et dose dépendantes. ELLES PEUVENT ETRE EXTREMEMENT SEVERES.
En fonction de la sévérité de l'hématurie ou de la cystite hémorragique, l'arrêt du traitement peut être nécessaire.
D'autres signes cliniques sont la dysurie, et d'autres symptômes d'irritation vésicale.
Affections psychiatriques / Affections du système nerveux
L'ifosfamide peut entraîner une toxicité neurologique : somnolence, confusion, mutisme, mais aussi désorientation, agitation, troubles du comportement et symptômes cérébelleux. Elle est plus rarement sévère : convulsions, cliniques ou seulement électriques, hallucinations, encéphalopathie, coma. Cette symptomatologie, le plus souvent réversible à la diminution des posologies ou à l'arrêt du traitement, peut dans de rares cas ne pas régresser et l'évolution peut être fatale.
Cette toxicité neurologique débute en moyenne entre 25 et 50 heures après le début de la perfusion d'ifosfamide. Les troubles sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Des polyneuropathies ont été rapportées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
D'autres agents alkylants peuvent entrainer une pneumopathie interstitielle. Ce risque existe potentiellement avec l'ifosfamide.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Le traitement par ifosfamide peut être responsable secondairement de leucémie. Quelques cas de sarcome ou de cancer rénal ont été rapportés chez des patients traités par ifosfamide et inhibiteurs de la topoisomérase II.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Une myelodépression très fréquente, dose dépendante et cumulative a été rapportée se traduisant par une leucopénie et / ou rarement une thrombopénie.
En général, l'anémie est une complication rare et ne se développe généralement qu'au bout de plusieurs cycles de traitement.
La myélosuppression est habituellement réversible et le traitement peut être donné toutes les 3 à 4 semaines. Quand l'ifosfamide est utilisé avec d'autres médicaments myelosuppresseurs, l'ajustement des doses peut être nécessaire.
Les patients qui ont présenté une myelosuppression grave ont potentiellement un risque augmenté d'infections pouvant aller jusqu'à une septicémie mettant en jeu le pronostic vital.
Il a été rapporté des complications telles que maladies thromboemboliques, pouvant être dues à la pathologie sous-jacente et très rarement augmentées sous ifosfamide.
Affections du système immunitaire
Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées. Les signes cliniques consistent en éruption, fièvre, hypotension.
Affections endocriniennes / Troubles du métabolisme de la nutrition
Dans de rares cas, des syndromes de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH) associés à une hyponatrémie et/ou une rétention hydrique et associés à des symptômes (confusion, crampes) ont été décrits.
Affections oculaires
Dans de rares cas, des cas de troubles visuels transitoires ont été rapportés.
Affections cardiaques
Rarement, des arythmies (arythmies ventriculaires et supraventriculaires), des élévations du segment ST et des insuffisances cardiaques ont été rapportées, particulièrement après l'administration de fortes doses d'ifosfamide, en particulier chez les patients ayant reçu des fortes doses d'anthracyclines.
Dans de très rares cas, des infarctus du myocarde ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales
Les nausées et vomissements sont très fréquents et doses dépendants.
Des formes modérées à sévères peuvent avoir lieu chez 50% des patients et peuvent aller jusqu'à la déshydratation.
Les nausées associées ou non à des vomissements sont facilement prévenues ou supprimées par les antiémétiques.
Anorexie, diarrhée, constipation, et rarement des stomatites ont été rapportées.
Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës peuvent survenir.
Affections hépatobiliaires
Rarement, des anomalies des paramètres de la fonction hépatique : élévation des enzymes hépatiques (SGOT et SGPT), de la gamma-GT, des phosphatases alcalines et/ou de la bilirubine peuvent survenir.
Affections de la peau et du tissu sous cutané
L'alopécie est un effet très fréquent. Dépendant de la dose administrée et de la durée du traitement, elle peut survenir chez 100 % des patients mais est généralement réversible.
De rares cas de dermatites et de très rares cas de réactions cutanées peuvent se développer.
De très rares cas d'hypersensibilité de la peau irradiée (radiation recall syndrome) ont été rapportés.
Affection des organes de la reproduction
Dû à son mécanisme d'action, l'ifosfamide, comme agent alkylant, peut entraîner des troubles de la spermatogénèse, parfois irréversible, entraînant rarement une azoospermie et/ou une oligospermie persistante.
Peu fréquemment, des troubles de l'ovulation entraînant une aménorrhée ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies du site d'administration
Très fréquent : survenue d'une fièvre dans un contexte de neutropénie pouvant être associée à des infections.
Des conditions asthéniques comme fatigue, faiblesse, malaise ont été rapportées.
Rarement survenue d'une réaction au site d'injection.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques
Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.
Associations contre-indiquées
Vaccin antiamarile (contre la fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Interactions spécifiques à l'ifosfamide
Associations déconseillées
Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)
Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.
Associations à prendre en compte
Vémurafénib
Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.
Aprepitant
Risque d'augmentation de la neurotoxicité de l'ifosfamide.
Anthracyclines
Majoration des effets cardiotoxiques des anthracyclines.
Cisplatine
L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.
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