Introna 10 millions d'UI/ml solution injectable ou pour perfusion
MERCK SHARP & DOHME (ROYAUME-UNI)
Dosage: 10 millions UI
Composition et Présentations
INTERFÉRON ALFA-2B
10 millions UI
Posologie et mode d'emploi Introna 10 millions d'UI/ml solution injectable ou pour perfusion
Solution injectable
Le dosage prescrit doit correspondre à la posologie recommandée pour chaque indication.
LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES Posologie initiale 3 Millions UI (MUI) administrés quotidiennement en injection sous-cutanée pendant 16 à 24 semaines. En cas d'intolérance, soit la dose journalière sera réduite à 1,5 MUI, soit la fréquence d'administration sera diminuée à trois injections par semaine, soit la dose et la fréquence d'administration seront toutes les deux réduites. Posologie d'entretien 3 MUI administrés 3 fois par semaine en injection sous-cutanée. En cas d'intolérance, la dose journalière sera diminuée à 1,5 MUI 3 fois par semaine. Durée du traitement Les patients doivent être traités pendant environ six mois avant que le médecin ne prenne la décision de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients non répondeurs. Des patients ont été traités jusqu'à 20 mois consécutifs. La durée optimale du traitement de la leucémie à tricholeucocytes par Introna n'a pas été déterminée. La dose minimale efficace de Introna dans la leucémie à tricholeucocytes n'a pas été établie.
SARCOME DE KAPOSI ASSOCIE AU SIDA Introna est indiqué dans le traitement des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm3 et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif. Les patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 < 250/mm3 ou des antécédents d'infections opportunistes ou de signes constitutionnels sont peu susceptibles de répondre au traitement par Introna et ne doivent donc pas être traités par Introna. La posologie optimale n'a pas encore été bien établie. Introna ne doit pas être utilisé conjointement avec les inhibiteurs de protéases. A l'exception de la zidovudine, il n'y a pas de donnée de tolérance en ce qui concerne l'association de Introna aux inhibiteurs de la transcriptase inverse. Posologie initiale Introna doit être administré en injection sous-cutanée. La posologie de départ doit être augmentée progressivement jusqu'à 18 MUI/jour minimum et, si possible, 36 MUI/jour. La durée du traitement est de dix à douze semaines pour les patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé d'augmentation des doses est le suivant:
Jours 1 à 3:
3 MUI/jour
Jours 4 à 6:
9 MUI/jour
Jours 7 à 9:
18 MUI/jour et, si cette dose est bien tolérée, augmenter à:
Jours 10 à 84:
36 MUI/jour
Posologie d'entretien
Introna doit être administré en injection sous-cutanée 3 fois par semaine à la dose maximale tolérée par le patient, sans dépasser 36 MUI.
Le taux de réponse obtenu lors d'un traitement à la dose de 3 MUI/jour de Introna chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA est inférieur à celui observé chez les patients traités selon la posologie recommandée.
Durée du traitement
L'évolution des lésions doit être documentée pour déterminer la réponse au traitement.
Les patients doivent être traités dix semaines au minimum, et même de préférence, pendant au moins douze semaines, avant que le médecin ne décide de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients non répondeurs. Les patients répondeurs ont montré en général une réponse objective après environ 3 mois de traitement.
Des patients ont été traités jusqu'à 20 mois consécutifs. Si une réponse au traitement est obtenue, ce dernier doit être poursuivi au moins jusqu'à ce qu'il n'existe plus de tumeur évidente.
La durée optimale du traitement par Introna dans le sarcome de Kaposi associé au SIDA n'a pas été déterminée.
A noter
Les lésions du sarcome de Kaposi réapparaissent fréquemment à l'arrêt du traitement par Introna.
LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Introna est indiqué dans le traitement des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique avec présence du chromosome Philadelphie. Introna n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de mlle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un avenir proche. Introna permet d'obtenir une rémission hématologique chez 60 % des patients en phase chronique de Leucémie Myéloïde Chronique, quel qu'ait été le traitement précédent. Deux tiers de ces patients présentent une réponse hématologique complète au plus tard 18 mois après la mise en route du traitement. A la différence des chimiothérapies cytotoxiques, l'interféron alfa-2a peut engendrer des réponses cytogénétiques soutenues et durables au-delà de 40 mois. L'efficacité curative potentielle du Introna n'a pas encore été démontrée dans cette indication. Posologie Il est conseillé d'administrer Introna en injection sous-cutanée pendant 8 à 12 semaines à des patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma thérapeutique recommandé est le suivant:
Jours 1 à 3:
3 MUI/jour
Jours 4 à 6:
6 MUI/jour
Jours 7 à 84:
9 MUI/jour
Durée du traitement
Les patients doivent être traités au minimum huit semaines, et même de préférence, pendant au moins douze semaines, avant que le médecin ne décide de la poursuite du traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêt du traitement chez les patients dont les paramètres hématologiques n'ont pas été modifiés.
Les patients répondeurs doivent être traités jusqu'à rémission hématologique complète ou pendant 18 mois au maximum. Tous les patients en rémission hématologique complète doivent poursuivre le traitement à la posologie de 9 MUI/jour (posologie optimale) ou de 9 MUI 3 fois par semaine (posologie minimale) afin d'obtenir une réponse cytogénétique le plus rapidement possible.
La durée optimale du traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique par Introna n'a pas été déterminée bien que des réponses cytogénétiques aient été observées deux ans après le début du traitement.
La tolérance, l'efficacité et la posologie optimale de Introna n'ont pas été établies chez l'enfant atteint de Leucémie Myéloïde Chronique.
LYMPHOME CUTANE A CELLULES T (LCCT) L'interféron alfa-2a (Introna) peut être efficace chez les patients atteints de lymphome cutané à cellules T en évolution, réfractaires ou ne relevant pas des traitements conventionnels. La posologie optimale n'a pas été établie. Posologie initiale Introna doit être administré en injection sous-cutanée par paliers jusqu'à la dose de 18 MUI par jour, pendant 12 semaines, chez les patients âgés de 18 ans et plus. Le schéma recommandé pour l'augmentation des doses est le suivant:
Jours 1 à 3:
3 MUI/jour
Jours 4 à 6:
9 MUI/jour
Jours 7 à 84:
18 MUI/jour
Posologie d'entretien
Introna doit être administré en injection sous-cutanée 3 fois par semaine à la dose maximale tolérée par le patient, sans excéder 18 MUI.
Durée du traitement
Les patients doivent être traités pendant au moins 8 semaines et de préférence pendant au moins 12 semaines avant que le médecin ne décide de continuer le traitement chez les patients répondeurs ou de l'arrêter chez les patients non répondeurs.
La durée minimale de traitement chez les répondeurs doit être de 12 mois afin d'optimiser les chances d'obtenir une réponse complète et un maintien prolongé de la réponse.
Des patients ont été traités jusqu'à 40 mois consécutifs.
La durée optimale de traitement par Introna dans le lymphome cutané à cellules T n'a pas été déterminée.
Précaution
Chez environ 40 % des patients atteints de LCCT, il n'a pas été observé de réponse tumorale objective. Les réponses partielles apparaissent en général dans les trois mois et les réponses complètes dans les six mois bien qu'il faille souvent plus d'un an pour obtenir les réponses optimales.
HEPATITE CHRONIQUE B Introna est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB, ou l'antigène HBe. Posologie recommandée Le schéma de traitement optimal n'a pas encore été établi. La dose se situe généralement entre 2,5 MUI/m2 et 5 MUI/m2 de surface corporelle, administrée en sous-cutané 3 fois par semaine pendant 4 à 6 mois. La posologie peut être adaptée en fonction de la tolérance du patient au médicament. Si aucune amélioration n'a été observée après 3 ou 4 mois de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Enfants: Des doses allant jusqu'à 10 MUI/m2 ont été administrées sans incident aux enfants ayant une hépatite chronique B. L'efficacité du traitement n'a cependant pas été démontrée.
HEPATITE CHRONIQUE C ROFERON-A EN ASSOCIATION AVEC LA RIBAVIRINE PATIENTS EN RECHUTE Introna est donné en association avec la ribavirine aux patients adultes atteints d'hépatite chronique C ayant préalablement répondu à un traitement par interféron alpha en monothérapie, mais ayant rechuté après l'arrêt du traitement. Posologie Introna: 4,5 MUI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pendant 6 mois. Posologie de la ribavirine Dose de ribavirine: 1000 mg à 1200 mg/jour en deux prises (une le matin avec le petit déjeuner et une le soir avec le repas). Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations complémentaires sur la posologie et le mode d'administration de la ribavirine. PATIENTS NAIFS L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine. Introna doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Posologie Introna: 3 à 4,5 MUI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pendant au moins 6 mois. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois supplémentaires chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale élevée avant le traitement et ayant un ARN-VHC négatif au 6ème mois. Posologie de la ribavirine: voir ci-dessus. Les autres facteurs prédictifs de mauvaise réponse (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose en pont) doivent être pris en compte quant à la poursuite du traitement jusqu'à 12 mois. Les patients n'ayant pas de réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont généralement pas de réponse virologique prolongée (ARN-VHC en dessous de la limite de détection six mois après l'arrêt du traitement). ROFERON-A EN MONOTHERAPIE Introna doit être donné en monothérapie principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Posologie initiale En traitement d'attaque, Introna doit être administré à la posologie de 3 à 6 MUI par voie sous -cutanée, 3 fois par semaine pendant 6 mois si la tolérance du patient le permet. Chez les patients non-répondeurs après 3 à 4 mois de traitement, l'arrêt de Introna doit être envisagé. Posologie d'entretien Les patients dont les ALAT sériques se sont normalisées et/ou l'ARN-VHC est devenu indétectable, nécessitent un traitement d'entretien à la dose de 3 MUI de Introna, 3 fois par semaine, pendant 6 mois supplémentaires ou plus afin de consolider la réponse complète. La durée optimale du traitement n'a pas encore été déterminée mais un traitement d'au moins 12 mois est recommandé. Remarque Chez la majorité des patients qui rechutent après avoir reçu un traitement approprié par Introna seul, les rechutes surviennent le plus souvent dans les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement.
LYMPHOME FOLLICULAIRE NON-HODGKINIEN Introna prolonge la survie sans récidive et la survie sans progression lorsqu'il est utilisé en association à une chimiothérapie de type CHOP, chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade avancé (masse tumorale élevée). Toutefois, l'efficacité de ce traitement adjuvant par interféron alfa-2a n'a pas encore été établie en terme de survie globale à long terme. Posologie recommandée Introna doit être administré associé à une chimiothérapie conventionnelle (telle que cyclophosphamide, prednisone, vincristine et doxorubicine), selon le schéma posologique de 6 millions d'UI/m2 en sous-cutané de J 22 à J 26 de chaque cycle de 28 jours.
CANCER DU REIN A UN STADE AVANCE ASSOCIATION A LA VINBLASTINE Le traitement par Introna en association à la vinblastine induit un taux de réponse globale d'environ 17 à 26 %, retarde la progression de la maladie et prolonge la survie globale chez les patients atteints d'un cancer du rein à un stade avancé. Posologie recommandée Introna doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI 3 fois par semaine la première semaine, 9 millions d'UI 3 fois par semaine la semaine suivante et 18 millions d'UI 3 fois par semaine par la suite. La vinblastine doit être administrée de façon concomitante par voie intraveineuse, conformément aux instructions du fabricant, à la dose de 0,1 mg/kg, une fois toutes les 3 semaines. Si Introna à la dose de 18 millions d'UI 3 fois par semaine n'est pas toléré, la posologie peut être réduite à 9 millions d'UI 3 fois par semaine. Le traitement doit être administré pendant au moins 3 mois, jusqu'à un maximum de 12 mois ou jusqu'à l'apparition d'une maladie évolutive. Les patients présentant une réponse complète peuvent arrêter le traitement 3 mois après confirmation de la réponse. ASSOCIATION AU BEVACIZUMAB (AVASTIN)Posologie recommandée 9 MUI par voie sous-cutanée 3 fois par semaine jusqu'à progression de la maladie ou au maximum pendant 12 mois. La tolérance et l'efficacité du traitement par Introna après 12 mois n'ont pas été étudiés. Le traitement par Introna peut être initié à une dose plus faible (3 ou 6 MUI). Cependant, la dose recommandée de 9 MUI doit être atteinte dans les 2 premières semaines de traitement. Si Introna à la dose de 9 MUI 3 fois par semaine n'est pas toléré, la posologie peut être réduite à une dose minimum de 3 MUI 3 fois par semaine. Les injections de Introna doivent être administrées après la fin de la perfusion d'Avastin. Pour plus d'informations sur l'utilisation en association à Avastin, veuillez vous reporter au RCP d'Avastin.
MELANOME MALIN APRES RESECTION CHIRURGICALE Un traitement adjuvant à faible dose de Introna prolonge l'intervalle libre sans récidive chez des patients atteints d'un mélanome malin (épaisseur de la tumeur > 1,5 mm) sans métastase ganglionnaire ou à distance, après exérèse. Posologie recommandée Introna doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI 3 fois par semaine, pendant 18 mois, en commençant au plus tard 6 semaines après l'intervention chirurgicale. En cas d'intolérance, la posologie devra être diminuée à 1,5 millions d'UI 3 fois par semaine.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Introna solution injectable ou pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 1 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 1 ml avec 1 seringue(s) avec 1 aiguille(s) avec 1 tampon nettoyant
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 1999-06-19
6 flacon(s) en verre de 1 ml avec 6 seringue(s) avec 6 aiguille(s) avec 6 tampon(s) nettoyant(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
12 flacon(s) en verre de 1 ml avec 12 seringue(s) avec 12 aiguille(s) avec 12 tampon(s) nettoyant(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Introna 18 millions d'UI solution injectable
MERCK SHARP & DOHME (ROYAUME-UNI)
Dosage: 18 millions UI
Introna 18 millions d'UI/3 ml solution injectable ou pour perfusion
MERCK SHARP & DOHME (ROYAUME-UNI)
Dosage: 18 millions UI
Introna 25 millions d'UI/2,5 ml solution injectable ou pour perfusion
MERCK SHARP & DOHME (PAYS-BAS)
Dosage: 25 millions UI
Introna 3 millions d'UI/0,5 ml solution injectable ou pour perfusion
MERCK SHARP & DOHME (PAYS-BAS)
Dosage: 3 millions UI
Introna 30 millions d'UI solution injectable
MERCK SHARP & DOHME (ROYAUME-UNI)
Dosage: 30 millions UI
Introna 5 millions d'UI/0,5 ml solution injectable ou pour perfusion
MERCK SHARP & DOHME (PAYS-BAS)
Dosage: 5 millions UI
Introna 60 millions d'UI solution injectable
MERCK SHARP & DOHME (ROYAUME-UNI)
Dosage: 60 millions UI
Comment utiliser, Mode d'emploi - Introna
Indications
Hépatite B chronique :Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B [ADN-VHB] et de l'antigène de l'hépatite B [Ag-HBe]), des alanine-aminotransférases (ALAT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique :Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé .
Patients adultes :IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif .La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus, et adolescents :IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas .
Leucémie à tricholeucocytes :Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
Leucémie myéloïde chronique :
Monothérapie : Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive. L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse, alors qu'une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle ≥ 34 % mais < 90 %.
Traitement combiné : Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en monothérapie.
Myélome multiple :Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.
Lymphomes folliculaires : Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38 °C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes :Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un « syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin : Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
Pharmacodynamique
IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'Escherichia coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
L'activité d'IntronA est exprimée en unités internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 × 108 UI. Les unités internationales sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation mondiale de la santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces 3 classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alfa humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins, ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets antiprolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique : L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.L'interféron alfa-2b (6 MUI/m2 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes :Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés de phase III chez 2552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode « polymerase chain reaction » (PCR > 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.IntronA a été administré à la dose de 3 MUI trois fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant 1 an. Tous les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le tableau 3.La coadministration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée, voir tableau 3).Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu ≥ 80 % de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de doses uniques de 5 millions d'UI/m2 et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses de 5 millions d'UI/m2 administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à douze heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et six à sept heures. Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI/mL) à la fin de la perfusion, puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables 4 heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ 2 heures.
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.
Enfants et adolescents : Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le tableau 7. Les propriétés pharmacocinétiques d'IntronA et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Effets indésirables
Effets indésirables - usage systémique
Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de divers types à un stade avancé et souvent réfractaire aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite chronique C.
Environ deux tiers des patients atteints d'un cancer ont présenté une anorexie, et la moitié d'entre eux des nausées. Des troubles cardio-vasculaires et pulmonaires ont été observés chez environ un cinquième des patients atteints de cancer. Il s'agissait d'hypotension transitoire, d'hypertension, d'dèmes, de cyanose, d'arythmies, de palpitations et de douleurs thoraciques. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité dans ce groupe de patients, comparé aux patients atteints d'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en général transitoires et disparaissent 1 à 2semaines après l'arrêt du traitement. Des troubles cardio-vasculaires ont été très rarement observés chez les patients atteints d'une hépatite B. Chez les patients atteints d'une hépatite B, des modifications des transaminases signalent généralement une amélioration de l'état clinique du patient.
On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit, myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à diminuer au cours du traitement ou en modifiant la dose administrée. Cependant, la poursuite du traitement peut conduire à une léthargie, une asthénie et une fatigue.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Système/organe
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)
Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Infections et infestations
Pneumonie
Herpes 1
Affections hématologiques et du système lymphatique2
Leucopénie
Thrombocytopénie
Anémie
Agranulocytose
Anémie hémolytique
Purpurathrombocytopénique idiopathique
Affections du système immunitaire
Trouble auto-immun
Réactions aiguës d'hypersensibilité3
Sarcoïdose
Affections endocriniennes
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie
Trouble thyroïdien
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Nausées
Hypocalcémie asymptomatique
Déshydratation
Déséquilibre électrolytique
Diabète sucré
Hyperglycémie
Hyper-triglycéridémie
Hyperlipidémie
Affections psychiatriques
Dépression
Anxiété
Troubles de l'humeur
Confusion
Troubles du comportement
Nervosité
Troubles de la mémoire
Troubles du sommeil
Suicide
Tentative de suicide
Idées suicidaires
Affections du système nerveux
Céphalée
Dysgueusie
Neuropathie
Etourdissements
Hypoesthésie
Paresthésie
Tremblements
Somnolence
Coma
Accident vasculaire cérébral
Convulsions
Dysfonction érectile transitoire
Encéphalopathie
Affections oculaires
Trouble visuel
Conjonctivite
Rétinopathie ischémique
Thrombose de l'artère rétinienne
Neuropathie optique
Hémorragie rétinienne
Thrombose de la veine rétinienne
Exsudats rétiniens
Rétinopathie
dème papillaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Vertiges
Affections cardiaques
Arythmies 4
Palpitations
Cyanose
Arrêt cardiorespiratoire
Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque congestive
dème pulmonaire
Affections vasculaires
Hypertension
Hypotension
Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Toux
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Vomissements
Douleur abdominale
Nausées
Sécheresse de la bouche
Pancréatite
Hypermotilité intes tinale
Constipation
Dyspepsie
Flatulence
Réactivation d'un ulcère peptique
Saignement gastro-intestinal (ne mettant pas en jeu le pronostic vital)
Affections hépatobiliaires
Insuffisance hépatique
Hepatite
Dysfonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie5
Hypersudation
Psoriasis 6
Prurit
Rash
Sécheresse cutanée
Epistaxis
Sécheresse des muqueuses
Rhinorrhée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies
Arthralgies
Lupus érythémateux disséminé
Arthrite
Affections du rein et des voies urinaires
Protéinurie
Présence de sédiment urinaire
Insuffisance rénale aigüe7
Dysfonction rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Syndromepseudo-grippal
Diminution de l'appétit
Fièvre
Frissons
Fatigue
Douleur thoracique
dème
Nécrose au point d'injection
Réaction au point d'injection
Investigations
Perte de poids
Augmentation des ALAT
Augmentation des transaminases
Augmentation des phosphatases alcalines sanguines
Augmentation de la créatininémie
Augmentation de l'urée sanguine
Augmentation de la bilirubine sanguine
Augmentation de l'acide urique sanguin
Augmentation de la LDH sanguine
1(dont des poussées d'herpès labial)
2Chez les patients présentant une myelosuppression, les cas de thrombocytopénie et de diminution de l'hémoglobine ont été plus fréquents. Le retour de ces paramètres aux valeurs observées avant traitement est survenu généralement dans les sept à dix jours après l'arrêt du traitement par Introna.
3(par exemple urticaire, dème de Quincke, bronchospasme et choc anaphylactique)
4Dont bloc auriculo-ventriculaire
5(réversible à l'arrêt; la chute de cheveux peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement)
6Apparition ou exacerbation d'un psoriasis
7(essentiellement chez des patients atteints de cancer et de maladie rénale)
Rarement, les interférons alpha dont Introna, utilisés seuls ou en association avec la ribavirine, peuvent être associés à une pancytopénie, et très rarement, une anémie aplasique a été rapportée.
Des anticorps neutralisants anti-interférons peuvent apparaître chez certains patients. Dans certaines situations cliniques (cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaires humains peuvent également apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.
Lors d'études cliniques avec du Introna lyophilisat qui avait été conservé à une température de 25°C, des anticorps neutralisants dirigés contre Introna ont été détectés chez environ un cinquième des patients. Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants une tendance à la disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre Introna n'a été documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.
Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec Introna lyophilisat ou Introna solution injectable conservés à 4°C. Dans un modèle expérimental chez la souris, l'immunogénicité relative de Introna lyophilisat augmente avec le temps, lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce phénomène n'existe pas lorsque Introna lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions de conservation recommandées.
Contre-indications
Introna est contre-indiqué en cas de:
1. Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à l'un des excipients,
2. Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à l'administration de Introna, peuvent aggraver une affection cardiaque préexistante,
3. Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire,
4. Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central ,
5. Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique,
6. Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs,
7. L'alcool benzylique, qui est un excipient de Introna solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicité potentiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfants jusqu'à l'âge de 3 ans. En conséquence, Introna, solution injectable est contre-indiqué chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. La solution de Introna contient 10 mg / ml d'alcool benzylique.
Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes :Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain.IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine :La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).
Grossesse :Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Traitement combiné avec la ribavirine :La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement :On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.
Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté. Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
Interactions avec d'autres médicaments
Les interférons alpha modifiant le métabolisme cellulaire, ils peuvent potentiellement modifier l'activité d'autres médicaments. Un effet de Introna sur les systèmes enzymatiques microsomiaux spécifiques a été montré dans une étude restreinte. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Les interférons alpha peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut y penser lorsqu'un médicament métabolisé par cette voie fait l'objet d'une co-prescription. Cependant, aucune donnée spécifique n'est encore disponible à ce sujet.
Il a été décrit un effet réducteur de Introna sur la clairance de la théophylline.
Du fait de l'activité potentielle de Introna sur le système nerveux central, des interactions sont possibles entre Introna et des médicaments à action centrale administrés concomitamment.
Les effets toxiques neurologiques, hématologiques ou cardiaques d'autres médicaments administrés auparavant ou concomitamment peuvent être augmentés par les interférons.
Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
Les résultats d'une étude clinique contrôlée chez des patients atteints de cancer du rein n'ont démontré aucun effet significatif du bevacizumab (Avastin) sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a.
Introna solution.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
poudre et solvant pour solution injectable 5 millions UI;
solution injectable 5 millions UI;
solution injectable 30 millions UI;
poudre et solvant pour solution injectable 3 millions UI;
solution injectable 3 millions UI;
solution injectable ou pour perfusion 10 millions UI;
solution injectable 6 millions UI;
solution injectable 18 millions UI;
poudre et solvant pour solution injectable 10 millions UI;
poudre et solvant pour solution injectable 1 million UI;
solution injectable 10 millions UI;
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