Novatrex - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Novatrex appartient au groupe appelés Médicaments antirhumatismaux. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01BA01.

Principe actif: MÉTHOTREXATE

Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE) - Novatrex 2,5 mg- comprimé - 2,5 mg - - 1992-03-31

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

comprimé - 2,5 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Immunosuppresseurs

Médicaments antirhumatismaux

Immunosuppresseurs

Cytostatiques - Antimétabolites

Analogues de l'acide folique

Classification ATC:

L Antinéoplasiques et immunomodulateurs

L01 Antinéoplasiques

L01B Antimétabolites

L01BA Analogues de l'acide folique

L01BA01 Méthotrexate

Le médicament Novatrex enregistré en France

Novatrex 2,5 mg comprimé

PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)

Dosage: 2,5 mg

Composition et Présentations

MÉTHOTREXATE

2,5 mg

Posologie et mode d'emploi Novatrex 2,5 mg comprimé

Mise en garde importante concernant la posologie de NOVATREX (méthotrexate)

Dans le traitement des psoriasis de l'adulte et de la polyarthrite rhumatoïde active, NOVATREX (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois par semaine. Des erreurs posologiques dans l'utilisation de NOVATREX (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, y compris le décès.

Posologie

L'attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d'une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré .

1/ Dermatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

2/ Rhumatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Quelle que soit l'indication, l'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

Supplémentation en acide folique :

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acide folique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale - ajustements de dose

Le méthotrexate est largement excrété par les reins et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale . Le médecin peut avoir besoin d'ajuster la dose pour éviter l'accumulation de médicament. Le tableau ci-dessous indique les doses de départ recommandées chez les patients insuffisants rénaux ; le dosage peut nécessiter un ajustement supplémentaire en raison de la grande variabilité pharmacocinétique en fonction des personnes.

Clairance de la créatinine (ml/min)	% de dose à administrer
>60	100
30-59	50
<30	Le méthotrexate ne doit pas être administré

Mode d'administration

Voie orale

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Présentations et l’emballage extérieur

Comment utiliser, Mode d'emploi - Novatrex

Indications

Psoriasis de l'adulte :

psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

érythrodermie psoriasique,

psoriasis pustuleux généralisé.

Compte-tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisation avant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.

Polyarthrite rhumatoïde active.

Pharmacodynamique

Le méthotrexate appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase, qui permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques.

Cette étape est nécessaire pour la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase.

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antimétabolite et un analogue de l'acide folique. Il pénètre dans les cellules via un système de transport actif pour folates réduits. Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase. Les dihydrofolates doivent être réduits en tétrahydrofolates par cette enzyme pour pouvoir être utilisés comme vecteurs des groupes monocarbonés dans la biosynthèse de nucléotides puriques et de thymidylates. Par conséquent, le méthotrexate inhibe la synthèse et la réparation de l'ADN ainsi que la réplication cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que son affinité pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique ce qui explique pourquoi même de grandes quantités d'acide folique ne contrent pas les effets du méthotrexate. Le médicament semble également provoquer une augmentation de la désoxyadénosine triphosphate intracellulaire, qui inhiberait la réduction des ribonucléotides et la polynucléotide ligase, une enzyme impliquée dans la synthèse et la réparation de l'ADN.

Les tissus à prolifération active comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules ftales, la muqueuse buccale et intestinale, la spermatogonie et les cellules vésicales sont en général plus sensibles aux effets du méthotrexate. La prolifération des cellules étant accrue, le méthotrexate pourrait être en mesure de freiner la croissance des tissus malins sans atteinte irréversible des tissus normaux.

Dans le psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est nettement supérieure à celle de la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue la base de l'emploi du méthotrexate pour contrôler le processus psoriasique.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le mécanisme d'action précis du méthotrexate est inconnu. Il est administré en monothérapie en traitement de fond antirhumatismal ou en association à d'autres traitements.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez l'adulte, l'absorption du médicament administré par voie orale semble dépendre de la dose. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en moyenne 2 heures après administration orale, avec un large intervalle de 1 à 5 heures. Une variabilité de l'absorption du méthotrexate a été décelée chez les sujets recevant un traitement par voie orale, du fait de la dénudation épithéliale induite par le médicament, des modifications de la motilité et des altérations de la flore intestinale. Les concentrations sériques maximales pouvant être atteintes après administration orale sont légèrement inférieures à celles observées après injection intramusculaire du médicament.

Distribution

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus corporels, les concentrations les plus élevées se trouvant dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau.

Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial.

Le méthotrexate administré par voie orale ne traverse pas la barrière hématocéphalo-rachidienne aux doses thérapeutiques.

De faibles quantités ont été décelées dans la salive et le lait maternel.

Le médicament traverse la barrière placentaire.

Biotransformation

Le métabolisme représente 10 à 40 % de la dose administrée. Il semble exister un cycle entérohépatique.

A faibles doses, le méthotrexate ne semble pas subir de métabolisme significatif. Après administration de doses élevées, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et il est transformé en polyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate par des enzymes hydrolases. Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la thymidylate-synthétase. De faibles quantités de polyglutamates peuvent demeurer dans les tissus pendant de longues périodes.

La rétention et l'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate aux doses habituellement prescrites. Le métabolite 7-OH méthotrexate n'a pas été retrouvé aux faibles doses administrées. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère. Le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale après une administration par voie orale.

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d'environ trois à dix heures chez les patients traités par le méthotrexate pour un psoriasis ou une polyarthrite rhumatoïde.

Elimination

L'excrétion rénale constitue la principale voie d'élimination et dépend de la dose et de la voie d'administration.

L'excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire due à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients atteints de psoriasis, à des doses comprises entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments tels que des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Il a été fait état d'une excellente corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La clairance totale du méthotrexate est en moyenne de 12 l/h, mais les vitesses de la clairance varient grandement et diminuent généralement aux doses élevées. Le retard de clairance du médicament a été identifié comme l'un des principaux facteurs responsables de la toxicité du méthotrexate. Certains ont émis l'hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépendait davantage de la durée de l'exposition au médicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsque l'élimination du médicament est plus longue chez un patient en raison d'une fonction rénale altérée, d'un épanchement dans un troisième secteur ou pour d'autres causes, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant de longues périodes.

Effets de l'alimentation

La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale n'est pas réduite par la prise d'aliments et il peut être administré à tout moment, sans tenir compte des repas.

Effets indésirables

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés. Les ulcérations de la muqueuse buccale sont généralement les signes les plus précoces de toxicité.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe. Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

	Tableau n°1. Tableau des effets indésirables
	Classe de système d'organe	Effet indésirable
	Infections et infestations
	Rare	Sepsis
	Fréquence indéterminée	Infections (incluant septicémie fatale) ; pneumonie ; pneumonie à Pneumocystis carinii ; nocardiose ; histoplasmose ; cryptococcose ; zona ; hépatite à H. simplex ; H. simplex disséminé ; infection à cytomégalovirus (incluant la pneumonie à cytomégalovirus) ; réactivation d'hépatite B ; aggravation d'hépatite C
	Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
	Peu fréquent	Lymphome (incluant lymphome réversible)
	Affections hématologiques et du système lymphatique
	Fréquent	Macrocytose
	Peu fréquent	Insuffisance médullaire ; anémie ; thrombopénie
	Très rare	Aplasie médullaire ; syndrome lymphoprolifératif (voir la «description» ci-après)*
	Fréquence indéterminée	Agranulocytose ; pancytopénie ; leucopénie ; neutropénie ; adénopathies ; éosinophilie ; anémie mégaloblastique
	Affections du système immunitaire
	Peu fréquent	Réactions anaphylactoïdes
	Affections psychiatriques
	Rare	Troubles de l'humeur ; troubles cognitifs transitoires
	Affections du système nerveux
	Très fréquent	Vertige
	Peu fréquent	Leucoencéphalopathie; céphalées
	Rare	Somnolence
	Fréquence indéterminée	Pression du LCR augmentée ; neurotoxicité ; arachnoïdite ; paraplégie ; stupeur ; ataxie ; démence ; sensation vertigineuse
	Affections oculaires
	Rare	Vision floue ; troubles visuels graves, troubles visuels généralement associés à des signes de neurotoxicité
	Très rare	Perte de la vue transitoire ; conjonctivite
	Affections cardiaques
	Rare	Hypotension
	Affections vasculaires
	Rare	Evénements thromboemboliques (incluant thrombose cérébrale, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombophlébite, thrombose de la veine rétinienne)
	Très rare	Vascularite
	Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Peu fréquent	Pneumopathie interstitielle (certaines d'issue fatale)
	Rare	Fibrose pulmonaire
	Fréquence indéterminée	Alvéolite ; dyspnée ; douleur thoracique ; hypoxie ; toux ; hémorragie alvéolaire pulmonaire
	Affections gastro-intestinales
	Fréquent	Douleurs abdominales
	Peu fréquent	Anorexie, diminution de l'appétit ; vomissements ; diarrhée ; stomatite
	Rare	Ulcération et saignements gastro-intestinaux ; méléna ; entérite ; gingivite
	Très rare	Hématémèse
	Fréquence indéterminée	Perforation intestinale ; péritonite non infectieuse ; glossite ; nausées
	Affections hépatobiliaires
	Peu fréquent	Augmentation des enzymes hépatiques
	Rare	Fibrose chronique et cirrhose ; hépatite aiguë
	Fréquence indéterminée	Insuffisance hépatique
	Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Peu fréquent	Syndrome de Lyell ; syndrome de Stevens-Johnson ; alopécie
	Rare	Erythème polymorphe ; rash érythémateux ; érosion douloureuse des plaques psoriasiques ; photosensibilité ; ulcération cutanée ; urticaire ; acné ; ecchymoses ; modification de la pigmentation ; prurit, nodulose
	Très rare	Furonculose ; télangiectasies
	Fréquence indéterminée	Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS); dermatite ; pétéchies
	Affections musculo-squelettiques, systémiques
	Rare	Arthralgie/myalgie
	Fréquence indéterminée	Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif)
	Affections du rein et des voies urinaires
	Peu fréquent	Insuffisance rénale ; néphropathie
	Affections des organes de reproduction et du sein
	Fréquence indéterminée	Trouble urogénital
	Troubles généraux et anomalies au site d'administration
	Rare	Nodule
	Très rare	Mort subite
	Fréquence indéterminée	Fièvre ; frissons ; malaise ; fatigue

Description de certains effets indésirables

*Lymphome/syndrome lymphoprolifératif : des cas particuliers de lymphomes et d'autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certain nombre de cas après l'interruption du traitement par méthotrexate ont été rapportés.

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ,

atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire ,

insuffisance respiratoire chronique,

grossesse et allaitement ,

en association avec les vaccins vivants atténués, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine ,

syndrome d'immunodéficience acquise,

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

La survenue de grossesse doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et au moins six mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate . Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être répétés dès que cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour des doses supérieures, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques . En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin d'évaluer le développement du ftus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre . Dans l'espèce humaine, le méthotrexate est un tératogène puissant, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de mort ftale, de retard de croissance intra-utérine et/ou de malformations congénitales (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités) en cas d'exposition pendant la grossesse.

Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), comparé à un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes atteinte d'une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes atteintes d'une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner un toxicité chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement .

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez l'être humain, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entrainer une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prise quotidienne erronée (au lieu d'une prise hebdomadaire) de méthotrexate oral. Dans ces cas, les symptômes les fréquemment rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales comme, par exemple, une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie par aplasie médullaire, une mucite, une stomatite et/ou des ulcérations buccales, des nausées, des vomissements, des ulcérations et/ou un saignement gastro-intestinaux.

Des décès par surdosage ont été rapportés : ils sont le plus souvent liés à une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale ou une aplasie médullaire.

Traitement recommandé

Au vu du caractère du surdosage, le patient peut être au besoin pris en charge par une unité de soins intensifs appropriée. La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration le plus tôt possible de folinate de calcium (et non d'acide folique). En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

Interactions avec d'autres médicaments

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES NEPHROTOXIQUES

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fievre jaune, virus des oreillons, virus rougeoleux, virus rubeoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle, et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précaution d'emploi

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE

Associations contre-indiquées

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique).

+ Phénylbutazone toutes formes y compris locales

Quelle que soit la dose de méthotrexate. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Associations déconseillées

+ Kétoprofène : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

+ Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

+ Acitrétine

Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antiagrégantes plaquettaires : avec méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine :

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine :

+ AINS (autres qu'acide acétylsalicylique) : méthotrexate utilisé à faibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec le méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine :

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

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