La pharmacocinétique de l'ibuprofène est linéaire aux doses thérapeutiques.
Absorption
La concentration sérique maximale est atteinte 40 minutes environ après administration par voie orale.
Après prise unique, les concentrations sériques maximales chez l'adulte sont proportionnelles à la dose (pour une dose de 2 x 200 mg, Cmax 53,11 +/- 9,55 µg/ml).
L'alimentation retarde l'absorption de l'ibuprofène.
Distribution
L'administration de l'ibuprofène ne donne pas lieu à des phénomènes d'accumulation. Il est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 99 %.
Dans le liquide synovial, on retrouve l'ibuprofène avec des concentrations stables entre la deuxième et la huitième heure après la prise, la Cmax synoviale étant environ égale au tiers de la Cmax plasmatique.
Après la prise de 400 mg d'ibuprofène toutes les 6 heures par les femmes qui allaitent, la quantité d'ibuprofène retrouvée dans leur lait est inférieure à 1 mg par 24 heures.
Métabolisme
L'ibuprofène n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Il est métabolisé pour 90 % sous forme de métabolites inactifs.
Excrétion
L'élimination est essentiellement urinaire. Elle est totale en 24 heures, à raison de 10 % sous forme inchangée et de 90 % sous forme de métabolites inactifs, essentiellement glucoroconjugués.
La demi-vie d'élimination est de 1 à 2 heures environ.
Les paramètres cinétiques de l'ibuprofène sont peu modifiés chez le sujet âgé, chez l'insuffisant rénal et chez l'insuffisant hépatique. Les perturbations observées ne justifient pas une modification de la posologie.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Nurofencaps en fonction de la voie d'administration
L'ibuprofène par voie orale est partiellement absorbé par l'estomac et complètement absorbé par l'intestin grêle.
Après métabolisation hépatique (hydroxylation, carboxylation, conjugaison), les métabolites pharmacologiquement inactifs sont complètement éliminés majoritairement par voie rénale (90 %) mais aussi par voie biliaire. La demi-vie d'élimination chez les individus sains et les personnes atteintes de maladies hépatiques ou rénales est de 1,8 à 3,5 heures. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 99 %.
La concentration plasmatique maximale après administration orale d'une forme pharmaceutique à libération normale (comprimé) est atteinte au bout d'une à 2 heures. L'ibuprofène est rapidement absorbé par le tube digestif après administration par voie orale. Dans une étude de pharmacocinétique (R07-1009), le pic moyen de la concentration plasmatique (Tmax moyen) après un repas pour une forme conventionnelle d'ibuprofène acide en comprimé (Nurofen comprimé) était de 90 minutes comparé à 40 minutes pour NUROFENCAPS (capsule molle). L'ibuprofène est détecté dans le plasma après plus de 8 heures suivant la prise de NUROFENCAPS
La liste des effets indésirables suivants comprend tous les effets indésirables connus à ce jour des suites d'un traitement à l'ibuprofène, ainsi que ceux rapportés dans le cadre d'un traitement de longue durée et à forte dose chez les patients souffrant de rhumatismes. Les fréquences constatées, qui dépassent les signalements très rares, font référence à l'utilisation à court terme de doses quotidiennes jusqu'à 1200 mg maximum d'ibuprofène sous forme orale et de 1800 mg maximum en suppositoires.
Avec les réactions indésirables suivantes du médicament, il faut tenir compte du fait qu'elles dépendent en grande partie de la dose administrée et varient d'un patient à un autre.
Les réactions indésirables les plus couramment observées touchent aux fonctions gastro-intestinales. L'ulcère gastroduodénal, la perforation ou le saignement gastro-intestinal, parfois fatals, peuvent survenir, particulièrement chez les patients âgés .
Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, melæna, hématémèse, stomatite ulcéreuse, exacerbation d'une colite et d'une maladie de Crohn ont été rapportés après l'administration. Avec une fréquence moindre, des cas de gastrites ont été observés. Plus particulièrement, le risque d'hémorragie gastro-intestinale dépend du dosage et de la durée de l'utilisation.
Des cas d'dèmes, d'hypertension et d'insuffisance cardiaque ont été signalés en association avec un traitement par AINS.
Les essais cliniques suggèrent que l'utilisation d'ibuprofène, notamment à forte dose (2400 mg quotidiens) peut être associée à une faible augmentation du risque de thrombose artérielle (infarctus du myocarde ou attaque) .
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées et qui consistent en :
réactions allergiques non spécifiques et anaphylaxie ;
réactivité de l'appareil respiratoire par exemple asthme, asthme aggravé, bronchospasme, dyspnée ;
réactions cutanées diverses tels que le prurit, l'urticaire, l'angidème et plus rarement dermatoses bulleuses et exfoliatives (y compris les nécroses épidermiques et les érythèmes multiformes).
Le patient doit être informé de prévenir son médecin immédiatement et d'arrêter de prendre NUROFENCAPS s'il présente les symptômes décrits ci-dessus.
Notez que dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/ 1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Inconnu (impossible à estimer d'après les données disponibles).
Infections et infestations
Très rare : une exacerbation d'inflammations associées à une infection (par ex. développement d'une fasciite nécrosante) coïncidant avec l'utilisation d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens, a été décrite. Elle peut être associée au mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Si des signes d'infections surviennent ou s'aggravent pendant l'utilisation de NUROFENCAPS, le patient devra consulter un médecin sans délai. Il conviendra alors de rechercher les éventuelles indications pour un traitement anti-infectieux/ antibiotique.
Les symptômes d'une méningite aseptique avec raideur de la nuque, céphalées, nausées, vomissements, fièvre ou troubles de la conscienceont été observés chez les patients sous ibuprofène. Les patients souffrant de troubles auto-immuns (lupus érythémateux disséminé ou connectivite mixte) semblent présenter des prédispositions.
Troubles sanguins et du système lymphatique
Très rare : troubles de l'hématopoïèse (anémie, leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie, agranulocytose). Les premiers signes peuvent être: de la fièvre, des maux de gorge, des plaies superficielles à l'intérieur de la bouche, des symptômes grippaux, une lassitude extrême, des saignements du nez et cutanés. Dans de tels cas, le patient doit être informé d'arrêter le traitement immédiatement, d'éviter toute automédication avec des antalgiques ou des antipyrétiques et de consulter un médecin.
Une vérification de la formule sanguine devra être effectuée régulièrement dans le cadre d'un traitement à long terme.
Troubles du système immunitaire (hypersensibilité)
Peu fréquent : réactions allergiques avec urticaire et prurit, ainsi que des crises d'asthme (éventuellement accompagnées d'une chute de la tension artérielle).
Très rare : réactions d'hypersensibilité générales sévères. Elles peuvent se présenter sous la forme d'un dème facial, d'un gonflement de la langue, du larynx, une dyspnée, une tachycardie, une chute de la tension artérielle (anaphylaxie, angioedème ou choc sévère). Exacerbation d'un asthme et bronchospasme.
Troubles psychiatriques
Très rare : réactions psychotiques, dépression.
Troubles du système nerveux
Peu fréquent : troubles du système nerveux central tels que : maux de tête, étourdissements, insomnie, agitation, irritabilité ou fatigue.
Troubles oculaires
Peu fréquent : troubles visuels.
Troubles de l'audition
Rare : acouphènes, troubles de l'audition.
Troubles cardiaques
Très rare : palpitations, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
Troubles vasculaires
Très rare : hypertension artérielle, vascularite.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent : des douleurs gastro-intestinales telles que, dyspepsie, pyrosis, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences, diarrhée, constipation, légères pertes de sang gastro-intestinales susceptibles de causer une anémie dans des cas exceptionnels.
Peu fréquent : ulcères gastro-intestinaux, potentiellement accompagnés d'une hémorragie et d'une perforation. Stomatite ulcéreuse, poussée de colite et de la maladie de Crohn , gastrite.
Très rare : oesophagite, pancréatite, formation d'une sténose intestinale à type de «diaphragme». Le patient doit être informé d'arrêter le médicament et de consulter immédiatement un médecin si des douleurs sévères dans la partie abdominale haute ou des melaenas ou une hématémèse apparaissent.
Troubles hépato-biliaires
Très rare : dysfonctionnement hépatique, lésion hépatique, notamment dans le cadre d'un traitement à long terme, insuffisance hépatique, hépatite aiguë.
Affections de la peau et troubles du tissu sous-cutané
Peu fréquent : divers éruptions cutanées
Très rare : réactions bulleuses, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell), alopécie. Dans de rares cas, des infections cutanées sévères et des complications des tissus mous peuvent survenir au cours d'une varicelle (voir également « Infections et infestations»).
Inconnu : Réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndrome d'hypersensibilité)
Troubles rénaux et urinaires
Rare : lésions du tissu rénal (nécrose papillaire) et élévation des concentrations d'acide urique dans le sang peuvent rarement se produire. Elévation des concentrations d'urée dans le sang.
Très rare : formation d'dèmes, notamment chez les patients souffrant d'hypertension artérielle ou d'insuffisance rénale, syndrome néphrotique, néphrite interstitielle, susceptible d'être accompagnés d'une insuffisance rénale aiguë. Les fonctions rénales devront donc être contrôlées régulièrement.
Investigations :
Rare : diminution des taux d'hémoglobine.
Interactions avec d'autres médicaments
Risque lié à l'hyperkaliémie
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en uvre les précautions recommandées.
Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.
L'administration simultanée d'ibuprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade:
Associations déconseillées
+ Autres AINS
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Anticoagulants oraux
Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants comme la warfarine .
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)
Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Lithium
Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.
+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml /min)
Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS)
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine, tacrolimus
Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.
+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (AIIA)
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).
Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.
Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)
Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).
Surveillance biologique de la fonction rénale.
Associations à prendre en compte
+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
De plus, des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peut inhiber l'effet anti-agrégant plaquettaire d'une faible dose d'acide acétylsalicylique lorsqu'ils sont pris de façon concomitante. Toutefois, les limites de ces données ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolation en clinique, ne permettent pas d'émettre de conclusion formelle pour ce qui est de l'usage régulier de l'ibuprofène; par ailleurs, en ce qui concerne l'ibuprofène utilisé de façon occasionnelle, la survenue d'un effet cliniquement pertinent apparaît peu probable.
+ Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Majoration du risque d'hémorragie gastro-intestinale.
+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)
Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).
+ Déférasirox
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale
+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines non fractionnées (aux doses préventives)
Augmentation du risque hémorragique.
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