Plenaxis - Résumé des caractéristiques du médicament

Une dose unique de PLENAXIS (100 mg par voie intramusculaire) a été administrée à 14 sujets sains, âgés de 52 à 75 ans, et avec un poids corporel allant de 61,6 à 110,5 kg.

Après l'administration intramusculaire de 100 mg de PLENAXIS, l'abarelix se résorbe lentement. Une concentration maximum moyenne de 43,4 (48) ng/ml a été mesurée 3 jours après l'injection. L'exposition d'abarelix, en termes d'AUC_0-∞, est d'approximativement 500 ng/ml/jour.

Le poids corporel s'est avéré une covariable statistiquement importante par rapport aux concentrations d'abarelix dans les deux études cliniques pivot, mais seulement pendant les deux premiers mois de mise en route du traitement. Dans l'étude 149-98-02, le poids s'est avéré une covariable importante aux 2^e, 15^e, 29^e, 30^e, 57^e et 58^e jours uniquement. Dans l'étude 149-98-03, l'importance du poids en tant que covariable a été observée aux 2^e, 15^e, 30^e et 58^e jours uniquement. La relation au poids était négative, les patients les plus lourds présentant des concentrations en abarelix plus faibles. Comme il a déjà été observé pour de nombreux médicaments, les patients plus lourds ont tendance à posséder un volume de distribution du médicament plus élevé, et donc des niveaux de concentration plus faibles.

Dans l'étude 149-98-02, les patients n'ayant pas atteint le critère de castration (efficacité), possédaient un poids corporel significativement plus élevé (moyenne 97,2 ± 18,3 par rapport à 85,8 ± 16,2 kg; p<0,05, ANOVA à un critère de classification) que ceux qui atteignaient le critère de castration. La même différence n'a pas été observée dans les deux groupes de l'étude 149-95-03.

La fixation in vitro aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 96 et 99 %.

Des études in vitro avec des hépatocytes (rat, singe et humain) et des études in vivo (rats et singes) ont montré que les principaux métabolites de l'abarelix étaient formés par l'hydrolyse des liaisons peptidiques. Il n'a pas été observé de quantités significatives de métabolites oxydants ou conjugués. Les cytochromes P-450 n'interfèrent pas dans le métabolisme de PLENAXIS.

Chez les humains, après une injection intramusculaire de 15 µg/kg de solution d'abarelix, approximativement 13 % d'abarelix non modifié est retrouvé dans l'urine. Il n'existe aucune trace de métabolites dans l'urine. La clairance rénale était de 14,4 l/jour ou 10 ml/min.

Des réactions allergiques systémiques immédiates (ex.: urticaire, prurit, hypotension ou syncopes) ont eu lieu chez 1,1 % des patients (15 sur 1357) traités par PLENAXIS. Les symptômes sont apparus dans les 30 minutes suivant l'administration du médicament chez les 15 patients. Chez 7 de ces 15 patients, la réaction allergique systémique immédiate s'est traduite par une hypotension ou un évanouissement.

Le risque cumulatif d'une réaction allergique systémique immédiate augmentait avec la durée du traitement par PLENAXIS.

Les taux cumulatifs pour toutes les réactions allergiques systémiques immédiates observées aux 56^e, 141^e, 365^e et 675^e jours après la dose initiale étaient respectivement de 0,51 %, 0,80 %, 1,24 % et 2,91 %. Chez le sous-groupe des patients dont la réaction allergique systémique immédiate s'est traduite par une hypotension ou un évanouissement, les taux cumulatifs aux 56^e, 141^e, 365^e et 675^e jours après la dose initiale étaient respectivement de 0,22 %, 0,32 %, 0,61 % et 1,67 %.

Les effets indésirables correspondaient à ceux attendus chez des patients atteints de cancer prostatique ayant subi une castration médicale et souffrant de maladies complémentaires. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comprennent des douleurs, des infections de l'appareil respiratoire, des perturbations gastro-intestinales fréquentes, des perturbations du flux urinaire dues à la tumeur sous-jacente, ainsi que les symptômes connus de la castration médicale.

Définition des fréquences: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et très rare (≥ 1/10 000).

Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables les plus fréquents sont:

Une comparaison des effets indésirables induits par le traitement jusqu'au 169^e jour dans le cadre de trois essais cliniques principaux et de deux essais supplémentaires montre que l'incidence de tous ces effets indésirables est similaire. Cependant, des différences notables ont été observées dans certains cas.

Le traitement par PLENAXIS pendant une période prolongée peut conduire à une réduction de la densité minérale osseuse.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été soumis à un traitement par un agoniste de la GnRH.

PLENAXIS ne doit pas être administré aux enfants en l'absence de données disponibles pour cette population.

PLENAXIS ne doit pas être administré aux femmes.

En cas d'allongement de l'intervalle QT sur les électrocardiogrammes, le médecin devra évaluer les risques dus à l'utilisation de PLENAXIS par rapport aux bénéfices du traitement chez les patients dont les valeurs QTc de base sont > 450 millisecondes (ex: syndrome du QT long congénital), ou qui sont traités par un antiarythmisant de classe Ia (ex: quinidine, procaïnamide) ou un antiarythmisant de classe III (ex: amiodarone, sotalol) ou par d'autres médicaments connus pour leur effet sur l'allongement de l'intervalle QT qui provoquent donc un effet supplétif, comme l'halopéridol, la méthadone, la palipéridone, la pentamidine, le cisapride, la venlafaxine ou le vorinostat .

Au cours des essais cliniques avec PLENAXIS, un groupe de patients a dû être exclu d'une étude, car il présentait une augmentation permanente du taux de transaminases. En conséquence, les taux de transaminases devront être contrôlés aussi bien au début du traitement par PLENAXIS que périodiquement pendant le traitement. Si les taux d'ASAT ou d'ALAT (SGOT, SGPT), ou bien les deux, sont plus de trois fois supérieurs au taux normal supérieur limite, les taux devront être contrôlés une seconde fois avant l'administration de la dose suivante de PLENAXIS. Si la seconde valeur est encore plus de deux fois supérieure au taux normal supérieur limite, le traitement par PLENAXIS ne devra pas être poursuivi chez ce patient. Si la seconde valeur mesurée est moins de deux fois supérieure au taux normal supérieur limite, le patient pourra continuer le traitement, mais un contrôle des taux de transaminases devra être mis en place pendant le mois suivant puis régulièrement chaque mois. Lors des essais cliniques, la plupart des cas de taux élevés de transaminases étaient passagers et sont revenus à la normale au cours du traitement.

PLENAXIS ne doit pas être administré aux patients en cas d'insuffisance hépatique ou rénale en l'absence de nouvelles données pour ces populations.

On a signalé dans la littérature médicale une diminution de la densité osseuse chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été soumis à un traitement par un agoniste de la GnRH. De longues périodes de suppression de testostérone chez les hommes peuvent avoir des effets sur la densité osseuse. La densité osseuse n'a pas été mesurée pendant le traitement par abarelix.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été soumis à un traitement par un agoniste de la GnRH. Un diabète pourrait se développer ou s'aggraver; les patients diabétiques peuvent donc nécessiter une surveillance plus fréquente du taux de glucose sanguin lorsqu'ils subissent un traitement de privation androgénique. L'effet d'abarelix sur les taux d'insuline et de glucose n'a pas été étudié.

PLENAXIS contient du sodium, mais il s'agit de moins d'une mmol (23 mg) de sodium par flacon. Les patients suivant un régime contrôlé en sodium devront donc en tenir compte.