ADULTES
Absorption
La zidovudine est bien absorbée au niveau des intestins et, à toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité était de 60-70 %. D'après une étude de bioéquivalence, les valeurs moyennes (CV %) à l'état d'équilibre C[ss]max, C[ss]min, et AUC[ss] chez 16 patients ayant reçu 300 mg de zidovudine en comprimés deux fois par jour étaient de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml), et 8,39 (40 %) h. µmol/l (2,24 h.µg/ml) respectivement.
Distribution
D'après les études réalisées avec de la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne était de 1,1 heures, la clairance corporelle totale moyenne de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.
Chez les adultes, le rapport des concentrations moyennes liquide céphalo-rachidien/ plasma obtenu 2 à 4 heures après l'administration de la zidovudine a été estimé à environ 0,5. Les données indiquent que la zidovudine traverse le placenta et est présente dans le liquide amniotique et le sang du ftus. La zidovudine a également été détectée dans le sperme et dans le lait maternel.
La fixation protéique dans le plasma est relativement faible (34 à 38 %) et les interactions des médicaments impliquant un déplacement du site de liaison ne sont pas attendues.
Métabolisme
La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuronoconjugué inactif. Le métabolite 5' glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite dans le plasma et l'urine, responsable de l'élimination par excrétion rénale de 50 à 80 % de la dose administrée. Le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT) a été identifié comme un métabolite de la zidovudine après administration par voie intraveineuse.
Excrétion
La clairance rénale de la zidovudine est très nettement supérieure à la clairance de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.
ENFANTS
Absorption
Chez les enfants âgés de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire au profil observé chez les adultes. La zidovudine est bien absorbée au niveau des intestins et, à toutes les posologies étudiées, sa biodisponibilité était de 60-74%, avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) pour une posologie de 120 mg de zidovudine (en solution)/m2 de surface corporelle et de 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml) à 180 mg/m2 de surface corporelle. Chez des enfants, des posologies de 180 mg/m2 administrés quatre fois par jour ont produit une exposition systémique similaire (AUC à 24 heures 40,0 h.µmol/l ou 10,7 h.µg/ml) à celle observée pour une posologie de 200 mg administrés six fois par jour à des adultes (40,7 h.µmol/l ou 10,9 h.µg/ml).
Distribution
Après administration intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne et la clairance corporelle totale étaient respectivement de 1,5 heure et 30,9 ml/min/kg.
Chez les enfants, le rapport des concentrations moyennes liquide céphalo-rachidien/plasma observé 0,5 à 4 heures après administration orale de zidovudine était compris entre 0,52 et 0,85, et atteignait 0,87, 1 à 5 heures après administration intraveineuse en perfusion d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes liquide céphalo-rachidien/plasma à l'état d'équilibre était de 0,24.
Métabolisme
Le principal métabolite est le 5'-glucuronoconjugué. Après un traitement par voie intraveineuse, 29 % de la dose ont été retrouvés inchangés dans l'urine et 45 % excrétés sous forme glucoronoconjuguée.
Excrétion
La clairance rénale de la zidovudine est très nettement supérieure à la clairance de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.
Les données disponibles sur les propriétés pharmacocinétiques chez les nouveaux -nés et les jeunes enfants indiquent une réduction de la glucuronoconjugaison de la zidovudine ainsi qu'une augmentation de la biodisponibilité, une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Ensuite, les propriétés pharmacocinétiques étaient similaires à celles observées chez les adultes.
Grossesse
Les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine ont été étudiées chez huit femmes au cours du troisième trimestre de leur grossesse. Aucune accumulation du médicament n'a été constatée au cours de la grossesse. Les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine étaient similaires à celles observées chez les femmes non enceintes et chez les hommes. En raison de la transmission passive du médicament à travers le placenta, les concentrations de zidovudine dans le plasma de l'enfant à la naissance étaient comparables à celles observées dans le plasma de la mère à l'accouchement.
Personnes âgées
Aucune donnée spécifique n'est disponible sur les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
Les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées .
Insuffisance hépatique
Les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées .
Le profil des effets indésirables semble être le même chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indésirables les plus graves sont l'anémie (qui peut nécessiter des transfusions), la neutropénie et la leucopénie. Ces effets apparaissent plus fréquemment aux posologies les plus élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé du VIH (plus particulièrement en cas d'appauvrissement de la moelle osseuse avant le traitement) et, plus spécifiquement, chez les patients dont la numération des cellules CD4 est inférieure à 100/mm3. La réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire .
L'incidence de la neutropénie a également augmenté chez les patients dont les niveaux sériques de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 étaient faibles au début du traitement par zidovudine.
Les effets suivants ont été rapportés chez les patients traités par zidovudine.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont cités dans la liste suivante, par classe d'organes et par fréquence absolue.
Evaluation des fréquences:
Très fréquent (≥ 1/10),
Fréquent (≥ 1/100 à <1/10),
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100),
Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000),
Très rare (<1/10 000),
Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections cardiaques
Rares: cardiomyopathie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, neutropénie et leucopénie.
Peu fréquents: pancytopénie avec hypoplasie de la moelle osseuse, thrombocytopénie.
Rares: aplasie de globules rouges purs.
Très rares: anémie aplastique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalée.
Fréquents: vertiges.
Rares: convulsions, baisse de vigilance, insomnie, paresthésie, somnolence.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquents: dyspnée.
Rares: toux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, diarrhée et douleurs abdominales.
Peu fréquents: flatulences.
Rares: pancréatite, pigmentation des muqueuses buccales, altération du goût et dyspepsie.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: pollakiurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents: éruptions et prurit.
Rares: urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et sudation.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: myalgie.
Peu fréquents: myopathie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: malaise.
Peu fréquents: asthénie, fièvre et douleur généralisée.
Rares: douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal, frissons.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques dans le sang et de la concentration en bilirubine.
Rares: troubles hépatiques tels que hépatomégalie sévère avec stéatose.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: gynécomastie.
Affections psychiatriques
Rares: anxiété et dépression.
Les données disponibles à partir des études contrôlées contre placebo et des études ouvertes indiquent que l'incidence des nausées et autres effets indésirables fréquemment rapportés décroît régulièrement au cours du temps pendant les premières semaines du traitement par zidovudine.
Effets indésirables de la zidovudine dans le cadre de la prévention de la transmission materno-ftale:
Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'ensemble des effets cliniques indésirables et des anomalies biologiques étaient les mêmes chez les femmes des groupes zidovudine et placebo. Cependant, une anémie bénigne à modérée a été observée plus fréquemment avant le terme chez les femmes traitées par zidovudine.
Dans le cadre de la même étude, les concentrations d'hémoglobine des nouveau-nés exposés à la zidovudine pour cette indication étaient très légèrement inférieures à celles des nouveau-nés du groupe placebo, sans qu'une transfusion ne s'avère toutefois nécessaire. L'anémie a régressé dans les 6 semaines après la fin du traitement par zidovudine. D'autres effets cliniques indésirables et anomalies biologiques étaient similaires dans les groupes zidovudine et placebo. Les éventuelles conséquences sur le long terme d'une exposition in utero et du nouveau-né à la zidovudine demeurent inconnues.
Des cas d'acidose lactique, parfois mortels, généralement associés à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique sévères, ont été rapportés lors de l'administration d'analogues de nucléosides .
La multithérapie antirétrovirale a été associée à une redistribution de la masse graisseuse corporelle (lipodystrophie) chez les patients séropositifs pour le VIH et, notamment, à la perte de la graisse sous-cutanée périphérique et du visage, l'augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, l'hypertrophie des seins et l'accumulation de la graisse dorsocervicale (« bosse de bison »).
La multithérapie antirétrovirale a été associée à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie .
Les patients séropositifs atteints d'une immunodéficience sévère au moment de l'initiation de la multithérapie antirétrovirale peuvent présenter une réaction inflammatoire aux infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles .
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, atteints d'une infection VIH avancée ou exposés à long terme à une multithérapie antirétrovirale. La fréquence de ces cas reste inconnue .