Pharmacodynamique
Le proguanil est inactif par lui-même et agit par l'intermédiaire de son métabolite hépatique le cycloguanil. Son mécanisme d'action est lié à son effet inhibiteur sur la dihydrofolate réductase. Ceci a pour effet expérimental d'empêcher l'accomplissement du cycle schizogonique des plasmodies agissant à la fois sur les schizontes exoérythrocytaires primaires et sur les schizontes érythrocytaires.
PROGUANIL est efficace sur les formes tissulaires hépatiques de Plasmodium falciparum, indépendamment de la sensibilité ou de la résistance de la souche au niveau érythrocytaire ; son utilisation est donc recommandée dans les zones de résistance de Plasmodium falciparum à d'autres médicaments antipaludiques.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - PROGUANIL - voie orale
Absorption
Rapide avec un pic à 3-4 heures. Le pic du métabolite actif (cycloguanil) est atteint un peu plus tard (5 heures).
Demi vie :
Pour le proguanil elle est de 14 + 2,6 heures. Pour le cycloguanil de l'ordre de 19 heures.
L'accumulation en prises répétées est donc limitée, l'équilibre s'établissant en 3 jours environ.
Métabolisme :
La transformation du proguanil en cycloguanil est liée à l'activité du cytochrome P450 2C (responsable également du métabolisme de la méphénytoïne). Il existe une variabilité génétique avec des métaboliseurs lents (réduction de la transformation de proguanil en cycloguanil): ceux-ci ne dépassent pas 6 à 10 % de la population européenne, mais peuvent atteindre 35 % au Kenya et 20 % dans le sud-est asiatique.
Élimination
L'élimination se fait à la fois dans les fèces et principalement dans les urines.
En cas d'omission d'une prise journalière, les taux sanguins chutent rapidement mais la disparition totale du produit ne se fait qu'après 3 à 5 jours d'arrêt de traitement.
Les données de pharmacocinétique pour une posologie de 3 mg/kg chez l'enfant de moins de 15 kg sont incomplètes.
Dosage
Dosage - PROGUANIL - voie orale
Comprimé
Adulte et enfant de plus de 12 ans (incluant le sujet âgé) : 2 comprimés (200 mg) par jour.
Population pédiatrique
Enfant entre 1 et 12 ans :
La posologie habituelle est de 3,0 mg/kg par jour, en arrondissant au demi comprimé supérieur.
Poids corporel : entre 9 et 16,5 kg (1 à 4 ans) : ½ comprimé/jour ou 50 mg/jour
entre 17 et 33 kg (5 à 8 ans) : 1 comprimé/jour ou 100 mg/jour
entre 33,5 et 45 kg (9 à 12 ans) : 1 comprimé et 1/2/jour ou 150 mg/jour
Insuffisant rénal :
Chez les patients insuffisants rénaux (dialysés ou non), la posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.
Clairance de la créatinine (ml/min/1,73m²) | Posologie |
> 60 | 200 mg/jour |
60 20 | 100 mg/jour |
19 10 | 50 mg tous les 2 jours |
< 10 | 50 mg/semaine |
Mode d'administration
Voie orale
Le traitement doit être débuté la veille du départ et poursuivi chaque jour pendant toute la durée du risque d'impaludation et pendant les 4 semaines suivantes.
Indications
Indications - PROGUANIL - usage systémique
Traitement prophylactique du paludisme le plus souvent en association à la chloroquine, notamment en zone de chimiorésistance:
Pays du groupe II.
Pays du groupe III, en cas de contre -indication ou de mauvaise tolérance aux autres anti-paludiques recommandés (méfloquine, doxycycline).
Le classement des pays tropicaux au sein de ces groupes est mis à jour régulièrement.
Se renseigner auprès des services de conseils aux voyageurs.
Effets indésirables
Effets indésirables - PROGUANIL - usage systémique
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence, suivant un ordre décroissant, en utilisant la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ;
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;
Très rare (< 1/10 000) ;
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Classe de système d'organe | Effets indésirables et fréquence |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquence indéterminée Anomalies hématologiques telles que anémie aplasique, anémie mégaloblastique, thrombopénie et pancytopénie . |
Affections du système immunitaire | Fréquent Hypersensibilité Vascularite Fréquence indéterminée Réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) . |
Affections gastro-intestinales | Fréquent Intolérance gastro-intestinale modérée et diarrhée* Aphtes Stomatite |
Affections hépatobiliaires | Très rare Hépatite souvent associée à des manifestations d'hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée, éosinophilie
) Élévation des enzymes hépatiques |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquence indéterminée Réactions cutanées allergiques telles qu'exfoliation cutanée, éruption cutanée, prurit Dépigmentation Alopécie |
Affections générales et au site d'administration | Très rare Fièvre |
* cédant généralement à la poursuite du traitement
Surdosage
En cas de surdosage, les effets suivants ont été rapportés : hématurie, irritation réno-urinaire, gêne épigastrique et vomissements.
Il n'existe pas d'antidote spécifique : le traitement sera symptomatique.
Ni le proguanil, ni ses métabolites ne sont dialysable.
L'administration de charbon actif devra être envisagée dans l'heure suivant l'ingestion d'une dose de 30 mg / kg ou plus de chlorhydrate de proguanil.
Surveillez les dosages sanguins (urée et électrolytes), la fonction hépatique et la formule sanguine complète chez tous les patients.
Vérifiez la numération de formule sanguine trois jours puis une semaine après le surdosage ou en cas de nouveaux symptômes.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du proguanil chez la femme enceinte.
La grossesse augmente les risques liés au paludisme. PROGUANIL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le médecin estime que le bénéfice potentiel du traitement est supérieur au risque.
Le proguanil est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase , susceptible d'interférer avec le métabolisme des folates. Une supplémentation en acide folique pourra être envisagée chez les femmes enceintes prenant PROGUANIL.
Allaitement
Bien que le proguanil soit retrouvé dans le lait maternel, sa quantité est insuffisante pour assurer une protection du nourrisson. Une chimioprophylaxie spécifique est donc nécessaire chez l'enfant nourri au sein.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulants oraux :
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes :
Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.
Il est recommandé de surveiller les concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l'antipaludique et après son arrêt.
+ Antiacides :
Les antiacides peuvent réduire l'absorption de proguanil. Ils doivent donc être pris à 2 à 3 heures d'intervalle, au moins.
+ Vaccin antityphoïdique vivant oral atténué (souche Ty21a) :
Le traitement par
chlorhydrate de proguanil doit être arrêté trois jours avant la vaccination et ne sera pas repris avant trois jours suivant l'injection du vaccin oral vivant contre la typhoïde (souche Ty21a).
+ Inhibiteurs de protéase boostés
Lorsqu'il est administré avec des inhibiteurs de la protéase boostés, une diminution de de la concentration en proguanil a été observée. Cette association doit être évitée, si possible.
Français
Русский