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Duloxétine


Duloxétine - la duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-ht) et de la noradrénaline (na).


Duloxétine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Duloxétine - Medzai.net
Duloxétine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Duloxétine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
DULOXETINE
Numéro CAS:
116539-59-4
Formule brute:
C18H19NOS
Nomenclature de l'UICPA:
(3S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propan-1-amine

(3S)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-thiophen-2-yl-1-propanamine

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Composés chimiques

DULOXÉTINE
Dénomination commune internationale:
DULOXETINE
Numéro CAS:
116539-59-4
Formule brute:
C18H19NOS
Nomenclature de l'UICPA:

(3S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propan-1-amine

(3S)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-thiophen-2-yl-1-propanamine

CHLORHYDRATE DE DULOXÉTINE
Dénomination commune internationale:
DULOXETINE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
136434-34-9
Formule brute:
C18H19NOS.ClH
5-HYDROXYDULOXETINE
Numéro CAS:
741693-77-6
Formule brute:
C18H19NO2S
5-HYDROXY-6-METHOXY DULOXETINE
Numéro CAS:
741693-79-8
Formule brute:
C19H21NO3S
PARA-NAPHTHOL DULOXETINE
Numéro CAS:
949095-98-1
Formule brute:
C18H19NOS
DULOXETINE SUCCINAMIDE
Numéro CAS:
199191-66-7
Formule brute:
C22H23NO4S

Duloxétine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
duloxetine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
duloxétine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
duloxetine hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Дулоксетин
Pharmacopée américaine
duloxetine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
duloxetinum
Pharmacopée chinoise
度洛西汀


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • gélule gastro-résistante

Pharmacodynamique

La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n'a pas d'affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l'animal.
Effets pharmacodynamiques :La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante. L'action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - DULOXÉTINE - voie orale

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère. La duloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzyme polymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinétique mettent en évidence une importante variabilité inter-individuelle (de l'ordre de 50 % à 60 %), en partie liée au sexe, à l'âge, à la consommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.
Absorption :La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmax atteinte 6 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). La prise d'aliments retarde l'apparition du pic de concentration de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (environ 11 %). Ces modifications n'ont aucune signification clinique.
Distribution :La duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l'albumine et à l'α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.
Biotransformation :La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sont éliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2, sont responsables de la formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy-6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients « métaboliseurs lents » vis-à-vis du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.
Élimination :La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (en moyenne : 12 heures). Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de 22 L/h à 46 L/h (en moyenne : 36 L/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine s'étend de 33 à 261 L/h (en moyenne : 101 L/h).
Populations particulières :
  • Sexe : des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les hommes et les femmes (la clairance plasmatique apparente est approximativement 50 % plus faible chez les femmes). Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques ne justifient pas de recommander une posologie plus faible chez la femme.
  • Age : des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées (≥ 65 ans) (chez les sujets âgés, l'aire sous la courbe augmente d'environ 25 % et la demi-vie est allongée d'environ 25 %), sans que ces différences ne soient suffisantes pour nécessiter des adaptations de la posologie. Cependant, la prudence s'impose en cas de traitement chez le sujet âgé .
  • Insuffisance rénale : les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés présentaient des valeurs de Cmax et d'aire sous la courbe (ASC), pour la duloxétine, deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.
  • Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d'atteinte hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Par rapport aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79 %, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère.
  • Femmes allaitantes : la distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes en période d'allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines. La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations à l'équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart des concentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le lait maternel est approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg deux fois par jour. L'allaitement n'a pas influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.
  • Population pédiatrique : la pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur, après une administration orale quotidienne de 20 à 120 mg, a été caractérisée sur la base d'analyses de modélisation de population à partir de données issues de 3 études. D'après la modélisation, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la duloxétine chez les patients pédiatriques se situaient le plus souvent dans l'intervalle de concentration observé chez les patients adultes.

Indications

Indications - DULOXÉTINE - usage systémique
  • Traitement du trouble dépressif majeur.
  • Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.
  • Traitement du trouble anxiété généralisée.
Cymbalta est indiqué chez l'adulte.Pour plus d'informations, cf Pharmacodynamie.

Contre-indications

Association aux inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) non sélectifs, irréversibles .
Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique .
Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à l'énoxacine (inhibiteurs puissants du CYP1A2), associations entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine .
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) .
L'instauration du traitement par DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive .

Surdosage

Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d'autres médicaments, à la dose de 5400 mg ont été rapportés. Des cas de décès sont survenus, principalement lors de surdosages polymédicamenteux, mais également avec la duloxétine seule à une dose d'environ 1000 mg. Les signes et symptômes d'un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d'autres médicaments) incluaient somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, convulsions, vomissements et tachycardie.On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en cas d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). La libération des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément d'un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l'exsanguinotransfusion puissent être bénéfiques.

Grossesse/Allaitement

Fertilité :Dans les études effectuées chez l'animal, la duloxétine n'a pas d'effet sur la fertilité masculine et ses effets chez la femme sont apparus uniquement à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.
Grossesse :Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la duloxétine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction pour des taux d'exposition systémiques (aires sous la courbe) de duloxétine inférieurs à l'exposition maximale en clinique .
Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu'aucune étude n'ait exploré l'association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d'action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Comme pour d'autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté à s'alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance, soit dans les jours suivant la naissance.
DULOXÉTINE ne doit être administré pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
Allaitement :Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et qui n'allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était très faiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour un nouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de la dose maternelle . Comme la tolérance de la duloxétine n'est pas connue chez le nouveau-né, l'administration de DULOXÉTINE est déconseillée pendant l'allaitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : en raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs irréversibles, ni prescrite dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du traitement par duloxétine avant d'initier un traitement par IMAO .
L'association de duloxétine avec les IMAO sélectifs réversibles, comme le moclobémide n'est pas recommandée . L'antibiotique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne doit pas être administré aux patients traités par duloxétine .
Inhibiteurs du CYP1A2 : le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de la duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué d'environ 77 % la clairance plasmatique apparente de la duloxétine et a multiplié par 6 l'Aire Sous la Courbe (ASC0-t). En conséquence, la duloxétine ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine .
En conséquence, la prudence s'impose en cas d'association de duloxétine avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (par exemple benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Agents sérotoninergiques : de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des ISRS/IRSNA, en association avec des agents sérotoninergiques. La prudence s'impose si la duloxétine est administré en même temps que des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSNA, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, les IMAOs tels que le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane .
Effets de la duloxétine sur les autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP1A2 : la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas été significativement modifiée lors de la co-administration de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 : la duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lors de la co-administration de la duloxétine, à la dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l'aire sous la courbe (ASC) de la désipramine a été multipliée par 3. La co-administration de duloxétine (40 mg deux fois par jour) et de toltérodine augmente de 71 % l'Aire Sous la Courbe (ASC), à l'équilibre, de la toltérodine (2 mg deux fois par jour) mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite actif 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n'est donc pas justifiée. La prudence s'impose si duloxétine est co-administré avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques tels que la nortriptyline, l'amitryptyline et l'imipramine), en particulier, s'ils présentent un index thérapeutique étroit (comme la flécaïne, la propafénone et le métoprolol).
Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens : les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine n'est pas un inducteur du CYP3A. Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été conduite in vivo.
Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : la prudence est de mise lors de l'association de la duloxétine avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison de l'augmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interaction pharmacodynamique. De plus, des augmentations de l'INR ont été rapportées chez des patients traités par warfarine lors de la co-administration de duloxétine. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine n'a pas entraîné, à l'état d'équilibre, de modification cliniquement significative de l'INR par rapport aux valeurs initiales, ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S.
Effets des autres médicaments sur la duloxétine
Anti-acides et anti-H2 : la co-administration de la duloxétine avec des anti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur le taux ou le délai d'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.
Inducteurs du CYP1A2 : les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les concentrations plasmatiques de la duloxétine étaient réduites environ de moitié chez les fumeurs comparativement à celles des non-fumeurs.

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