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Fosfomycine


Fosfomycine - la fosfomycine est un antibiotique dérivé de l'acide phosphonique.


Fosfomycine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Fosfomycine - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
FOSFOMYCIN
Numéro CAS:
23155-02-4
Formule brute:
C3H7O4P
Nomenclature de l'UICPA:
[(2S,3S)-3-methyloxiran-2-yl]phosphonic acid

[(2S,3S)-3-methyl-2-oxiranyl]phosphonic acid

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Composés chimiques

FOSFOMYCINE
Dénomination commune internationale:
FOSFOMYCIN
Numéro CAS:
23155-02-4
Formule brute:
C3H7O4P
Nomenclature de l'UICPA:

[(2S,3S)-3-methyloxiran-2-yl]phosphonic acid

[(2S,3S)-3-methyl-2-oxiranyl]phosphonic acid

FOSFOMYCINE TROMÉTAMOL
Dénomination commune internationale:
FOSFOMYCIN TROMETHAMINE
Numéro CAS:
78964-85-9
Formule brute:
C7H18NO7P
Nomenclature de l'UICPA:

[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azanium;hydroxy-[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]phosphinate

FOSFOMYCIN ETHYLENEDIAMINE DIBASIC
Numéro CAS:
28536-80-3
Formule brute:
C3H7O4P.C2H8N2
FOSFOMYCINE SODIQUE
Dénomination commune internationale:
FOSFOMYCIN SODIUM
Numéro CAS:
26016-99-9
Formule brute:
C3H5O4P.2Na
FOSFOMYCIN MAGNESIUM
Numéro CAS:
26136-10-7
Formule brute:
C3H5O4P.Mg
FOSFOMYCIN MONOSODIUM
Numéro CAS:
33996-10-0
Formule brute:
C3H6O4P.Na
FOSFOMYCIN CALCIUM
Numéro CAS:
26016-98-8
Formule brute:
C3H5O4P.Ca
FOSFOMYCIN CALCIUM MONOHYDRATE
Numéro CAS:
26469-67-0
Formule brute:
C3H5O4P.Ca.H2O
FOSFOMYCIN ETHYLENEDIAMINE MONOBASIC
Numéro CAS:
28536-80-3
Formule brute:
C3H7O4P.2C2H8N2

Fosfomycine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
fosfomycin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
fosfomycine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
fosfomycin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Фосфомицин
Pharmacopée américaine
fosfomycin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
fosfomicina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
fosfomycin calcium
- Ph.Eur.
Pharmacopée internationale
fosfomycinum
Pharmacopée chinoise
磷霉素


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • granulés pour solution buvable
  • poudre pour solution buvable
  • poudre pour solution injectable
  • poudre pour solution injectable IM
  • poudre pour solution injectable IV
  • poudre pour solution pour perfusion

Pharmacodynamique

La fosfomycine est un antibiotique dérivé de l'acide phosphonique. Il exerce un effet bactéricide en détruisant la bactérie par inhibition de la première étape de la synthèse de la paroi cellulaire (inhibition de la pyruvite transférase).
SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
Recommandations EUCAST (v.5.0. 2015-01-01)
Enterobacteriaceae : S ≤ 32 mg/L et R > 32 mg/L
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Classes
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méticilline-sensible, à l'exception de Staphylococcus saprophyticus.
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Proteus vulgaris
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES
(RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%)
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis
Staphylococcus méticilline-résistant (1)
Streptococcus sp.
Aérobies à Gram négatif
Enterobacter sp.
Klebsiella sp.
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa (+)
Serratia sp.
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium sp.
Enterococcus faecium
Staphylococcus saprophyticus
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter sp.
Morganella morganii
Autres
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma sp.
(+) La prévalence de la résistance bactérienne est > 50% en France.
(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20% à 50% de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
Des acquisitions de résistance en cours de traitement sont possibles, mais ne sont pas croisées avec d'autres antibactériens.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - FOSFOMYCINE - voie orale

Absorption
Le sel de fosfomycine trométamol est bien absorbé après administration orale (50% environ).
Distribution
Les concentrations plasmatiques maximales (comprises entre 20 et 30 µg/ml) sont atteintes environ 2-2,5 heures après la prise d'une dose de 50 mg/kg. La demie-vie d'élimination est comprise entre 3 et 5 heures chez l'adulte sain.
Élimination
La fosfomycine est éliminé sous forme active surtout dans les urines, où les concentrations maximales sont atteintes 2-4 heures après la prise du médicament et restent efficaces d'un point de vue bactériologique jusqu'à 36-48 heures.

Pharmacocinétique - FOSFOMYCINE - usage parentéral

Distribution
Une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 µg/ ml. La concentration décroît ensuite pour atteindre 24 ± 7 µg/ ml à la 8e heure et 8 ± 2 µg/ ml à la 12e heure.
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 h après perfusion intraveineuse.
Le taux de fixation de la fosfomycine aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultrafiltration. La liaison aux protéines est inférieure à 10 %.
Diffusion
Molécule de petite taille (PM = 138) diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50 % des taux sériques:
dans le LCR: environ 20 % du taux sérique, le taux moyen dans le LCR étant plus élevé au cours de la phase active des méningites;
dans le liquide pleural: 7 à 43 % du taux sérique;
au niveau des amygdales: environ 50 % du taux sérique;
au niveau de la muqueuse sinusale: environ 30 % du taux sérique;
dans les expectorats: de 5 à 10 % du taux sérique.
La fosfomycine passe également: dans le liquide amniotique; dans les lochies; dans la lymphe; dans l'humeur aqueuse; dans les sécrétions bronchiques; dans les collections purulentes (plèvre, sinus); dans l'os et les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation); dans la bile.
Biotransformation
La fosfomycine n'est pas métabolisée.
Elle ne subit pas de cycle entérohépatique.
Élimination (Excrétion)
La fosfomycine est excrétée par voie urinaire sous forme active principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 120 ml/min).
La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85 %, en 12 heures - une petite partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075 %). Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent 3000 mg/l au cours de la perfusion, 3800 mg/l entre la 4e et la 8e heure et 1600 mg/l entre la 8e et la 12e heure.

Dosage

Dosage - FOSFOMYCINE - voie orale
Granulés pour solution buvable
Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.
Chez la femme adulte et l'adolescente :
Indications
Posologie
Cystites aiguës non compliquées
Infections urinaires de la femme enceinte :
Cystites gravidiques
Bactériuries asymptomatiques gravidiques
1 sachet de 3 g en dose unique
Mode d'administration
Dissoudre le contenu du sachet de granulés dans un demi-verre d'eau à prendre à distance des repas (à jeun ou 2 à 3 heures avant les repas).
Dosage - FOSFOMYCINE - usage parentéral
Poudre pour solution pour perfusion
Adulte :
100 à 200 mg/kg/24 h, soit 8 à 12 g par 24 heures (voire 16 g lors d'infections très sévères) en plusieurs perfusions de 4 g d'une durée de 4 heures, l'intervalle entre les perfusions étant déterminé en fonction de la dose quotidienne.
Pour une dose quotidienne de 8 g :
2 perfusions de 4 g avec un intervalle de 8 heures.
Pour une dose quotidienne de 12 g :
3 perfusions de 4 g avec des intervalles de 4 heures.
Enfant :
La posologie moyenne est de 100 à 200 mg/kg/24 h, également en perfusion
Insuffisant rénal :
En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min), la posologie et le rythme des perfusions n'ont pas à être modifiés.
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la posologie doit être adaptée comme suit : conserver la dose unitaire de 4 g par perfusion de 4 heures, mais modifier l'intervalle entre les perfusions.
Clairance de la créatine
(ml/min)
40-60
Période libre entre deux perfusions
(heures)
12
30 – 40
24
20 – 30
36
10 – 20
48
5 – 10
75
Chez l'hémodialysé: une perfusion de 2 g après chaque séance de dialyse.
Mode d'administration
Perfusion IV. Reconstituer le contenu du flacon dans 15 ml d'eau pour préparations injectables.
La reconstitution de la fosfomycine dans l'eau est une réaction exothermique conduisant à un léger échauffement du flacon.
Les perfusions lentes, dans un volume de 200 ml au moins, seront préférées aux injections dans la tubulure, car elles permettent d'obtenir et de maintenir, pendant 24 heures, des taux sériques supérieurs aux CMI des souches sensibles.
La solution de fosfomycine est stable pendant 24 h dans les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.

Indications

Indications - FOSFOMYCINE - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la fosfomycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes définis en pharmacodynamie comme sensibles.
Association à d'autres antibiotiques
Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.
La fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:
hypersensibilité à la fosfomycine et/ou à l'un des autres composants du médicament.

Effets indésirables

Effets indésirables - FOSFOMYCINE - usage systémique
Effets hématologiques:
Des cas de neutropénies ou d'agranulocytoses transitoires ont été décrits.
Effets dermatologiques:
Des réactions cutanées à type d'urticaire, éruptions érythémateuses et exceptionnellement bulleuses ont été signalées.
Troubles du métabolisme:
La teneur élevée en sodium de la fosfomycine peut éventuellement entraîner des troubles hydroélectrolytiques qui se manifestent par des œdèmes ou des troubles de la vigilance.
Réactions d'hypersensibilité:
Il n'a pas été rapporté d'allergie croisée avec d'autres antibiotiques.
Effets sur le système immunitaire
Effets gastro-intestinaux
Très rare : colite à Clostridium difficile
Effets hépatobiliaires
Très rare : Augmentation des phosphatases alcalines

Surdosage

L'expérience concernant des cas de surdosage avec la fosfomycine orale est limitée. Cependant, des cas d'hypotonie, somnolence, troubles électrolytiques, thrombocytopénie et hypoprothrombinémie ont été rapportés avec l'utilisation de la fosfomycine parentérale.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. La réhydratation est recommandée afin de favoriser l'élimination urinaire du médicament.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet toxique sur la reproduction. Il existe de nombreuses données d'efficacité de la fosfomycine utilisée au cours de la grossesse. Cependant, seul un nombre limité de données de sécurité chez la femme enceinte est disponible et n'indique aucun effet malformatif ni foetotoxique de la fosfomycine.
Allaitement
La fosfomycine administrée par voie injectable s'élimine en faible quantité dans le lait maternel. Par conséquent, la fosfomycine trométamol administrée par voie orale en monodose peut être utilisée pendant la période d'allaitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence au cours des études menées chez l'animal. Aucune donnée clinique n'est disponible chez l'homme.

Interactions avec d'autres médicaments

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines

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