Pharmacodynamique
Le lénograstim (rHuG-CSF) appartient au groupe des cytokines, protéines biologiquement actives qui régulent la différenciation et la croissance cellulaires.
rHuG-CSF est un facteur qui stimule les progéniteurs des polynucléaires neutrophiles comme cela a été démontré par l'augmentation dans le sang périphérique du nombre de CFU-S et CFU-GM.
LÉNOGRASTIM entraîne une augmentation notable du nombre des polynucléaires neutrophiles du sang périphérique dans les 24 heures suivant son administration. Cette élévation des polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante entre 1 et 10 µg/kg/j. A la dose recommandée, des administrations répétées entraînent une augmentation de la réponse en neutrophiles. Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse à LÉNOGRASTIM expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose.
Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, les G-CSFs ont montré in vitro des propriétés stimulantes sur les cellules endothéliales humaines.
L'utilisation de LÉNOGRASTIM chez les patients qui reçoivent une greffe de moelle ou qui sont traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de la durée de la neutropénie et de ses complications associées.
L'administration de LÉNOGRASTIM , seul ou après chimiothérapie, mobilise les cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells) peuvent être recueillies et administrées après chimiothérapie à haute dose, soit à la place soit en association à une greffe de moelle. Les PBPCs administrées, obtenues par mobilisation avec LÉNOGRASTIM , se sont révélées capables de reconstituer l'hématopoïèse et d'accélérer la reprise du greffon.
L'indépendance des patients vis à vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport à la greffe autologue de moelle.
L'analyse globale des données de 3 études cliniques contrôlées conduites en double-aveugle versus placebo chez 861 patients (dont 411 âgés de plus de 55 ans) a montré un rapport bénéfice/risque favorable de l'administration du lénograstim chez les patients âgés de plus de 55 ans recevant une chimiothérapie conventionnelle pour une leucémie aiguë myéloïde de novo, à l'exception des leucémies aiguës myéloïdes avec cytogénétique favorable : t (8 ;21), t (15 ;17) et inv. (16).
Dans ce sous-groupe de patients âgés de plus de 55 ans, le bénéfice de l'administration de LÉNOGRASTIM se traduit par l'accélération de la récupération neutrophile, l'augmentation du pourcentage de patients sans épisode infectieux, et la réduction de la durée des infections, de l'hospitalisation et de l'antibiothérapie IV. Cependant, ces résultats favorables n'ont été associés ni avec une diminution de l'incidence des infections sévères ou à pronostic vital, ni avec une diminution de la mortalité liée aux infections.
Les données d'une étude contrôlée versus placebo, en double-aveugle, conduite chez 446 patients souffrant de leucémie aigüe myéloïde de novo, ont montré que :
dans le sous-groupe de 99 patients avec cytogénétique favorable, la durée de survie sans événement était significativement plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo, et que la durée de la survie globale avait tendance à être plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo ;
ces résultats sur la survie ne sont pas retrouvés dans le sous-groupe de patients avec cytogénétique non favorable.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - LÉNOGRASTIM - usage parentéral
La pharmacocinétique de LÉNOGRASTIM est dépendante de la dose et du temps.
Au cours d'administrations répétées de LÉNOGRASTIM , le pic sérique à la fin de la perfusion IV ou après injection SC est proportionnel à la dose injectée, sans qu'un effet cumulatif n'ait pu être mis en évidence.
A la dose recommandée, la biodisponibilité absolue de LÉNOGRASTIM est de 30%. Le volume de distribution apparent (Vdss) est approximativement de 1 l/kg et le temps de présence moyen proche de 7 h après administration sous-cutanée.
La demi-vie sérique apparente de LÉNOGRASTIM par voie sous-cutanée est d'environ 3 - 4 heures à l'état d'équilibre (administrations répétées) et plus courte (1 - 1,5 heure) après administrations IV répétées.
La clairance plasmatique du rHuG-CSF est multipliée par 3 (de 50 à 150 ml/mn) au cours d'administrations sous-cutanées répétées.
Le lénograstim est peu éliminé sous forme inchangée dans l'urine (moins de 1% de la dose) car il doit être métabolisé en peptides endogènes. Le pic sérique du lénograstim est proche de 100 pg/ml/kg à la dose recommandée en sous-cutanée après administrations répétées. Il existe une corrélation positive entre la dose et la concentration sérique de LÉNOGRASTIM et entre la réponse neutrophile et la quantité totale de lénograstim retrouvée dans le sérum.
Dosage
Dosage - LÉNOGRASTIM - usage parentéral
Poudre et solvant pour solution injectable pour perfusion
Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.
La dose recommandée de LÉNOGRASTIM est de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 0,64 MUI (5µg) par kg et par jour :
après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,
après chimiothérapie cytotoxique établie,
pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.
LÉNOGRASTIM 13 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 0,7 m².
Pour la mobilisation de PBPCs avec LÉNOGRASTIM seul, la dose recommandée est de 1,28 MUI (10µg) par kg et par jour.
Adultes
Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, LÉNOGRASTIM doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous cutanée SC. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.
L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.
Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement.
Après une chimiothérapie cytotoxique établie, LÉNOGRASTIM doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique .
L'administration quotidienne de LÉNOGRASTIM doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.
Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement, toutefois le traitement par LÉNOGRASTIM ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement.
Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après chimiothérapie, LÉNOGRASTIM doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1er et le 5ème jour après la fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.
LÉNOGRASTIM doit être maintenu jusqu'à la dernière leucophérèse
La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34+ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg.
Pour mobiliser les PBPCs avec LÉNOGRASTIM seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 1,28 MUI (10 µg) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.
La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.
Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg.
Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanée pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10µg/kg permet d'obtenir la collecte de ≥ 3,0x106 cellules CD34+ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83% des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% des sujets.
Patients âgés
Les essais cliniques avec LÉNOGRASTIM ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.
Population pédiatrique
La dose chez les enfants âgés de plus de 2 ans et chez les adolescents est la même que celle chez les adultes lorsqu'elle est utilisée pour réduire la durée des neutropénies après une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse ou après une chimiothérapie cytotoxique.
Des données très limitées sont disponibles dans la mobilisation des cellules souches périphériques à la dose adulte.
La tolérance et l'efficacité de LÉNOGRASTIM chez des enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
LÉNOGRASTIM 13 Millions UI/ml peut être considéré comme le dosage le plus approprié chez l'enfant de surface corporelle allant jusqu'à 0,7 m².
Mode d'administration
LÉNOGRASTIM peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse.
Indications
Indications - LÉNOGRASTIM - usage systémique
LÉNOGRASTIM est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans dans :
1) La réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées.
2) La réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.
3) La mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells), chez les patients et chez les donneurs sains.
Contre-indications
LÉNOGRASTIM ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies.
Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.
Il ne doit pas être administré à des patients :
souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo ;
âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou
souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).
Effets indésirables
Effets indésirables - LÉNOGRASTIM - usage systémique
Le profil de tolérance est comparable chez les enfants, les adolescents et les adultes.
Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :
Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par LÉNOGRASTIM que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes .
Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la chimiothérapie :
Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients traités par LÉNOGRASTIM ou par le placebo.
Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients traités par chimiothérapie.
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale, septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et céphalées.
Dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) chez les donneurs sains :
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été transitoires et d'intensité faible à modérée : douleurs, douleurs osseuses, douleurs dorsales, asthénie, fièvre, céphalées et nausées, élévation des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines et du taux de LDH.
Une thrombopénie due au procédé d'aphérèse et une leucocytose ont été observées chez respectivement 42% et 24 % des sujets étudiés.
Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et de très rares cas de rupture splénique ont été rapportés.
Des réactions allergiques incluant une anaphylaxie ont été très rarement rapportées après la première administration sous cutanée de lénograstim.
Effets indésirables pouvant engager le pronostic vital, rapportés depuis la mise sur le marché :
Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas initié à temps, a été peu fréquemment rapporté (≥ 1/1000 à < 1/100) depuis la mise sur le marché, principalement chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire .
Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et des données recueillies depuis la mise sur le marché :
Très fréquent (≥10%) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à ≤1/100) ; rare (≥1/10000 à ≤1/1000) ; très rare (≤1/10000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).
Classes de Systèmes d'Organes MedDRA | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée |
Biologie | Elévation du taux de LDH | | | | | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Leucocytose, Thrombocytopénie | Augmentation du volume de la rate | | | Rupture de la rate (5) | |
Affections du système nerveux | Céphalées, Fatigue | | | | | |
Affections vasculaires | | | Syndrome de fuite capillaire (6) | Aortite | | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Hémoptysie (8) | dème pulmonaire (3), Pneumonie interstitielle, Infiltrations pulmonaires, Fibroses pulmonaires, Hémorragie pulmonaire (8) | | |
Affections gastro-intestinales | | Douleurs abdominales | | | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | | | Vascularites cutanées, Syndrome de Sweet (4), Erythème noueux, pyoderma gangrenosum, Syndrome de Lyell | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleurs musculo-squelettiques (7) | Douleurs (1) | | | | |
Affections du rein et des voies urinaires | | | | | | Glomérulonéphrite |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Réactions au site d'injection | | | | |
Affections du système immunitaire | | | | | Réaction allergique, Choc anaphylactique | |
Affections hépato-biliaires | Elévation des ASAT/ALAT (2), Elévation des phosphatases alcalines | | | | | |
1 / Le risque d'apparition de douleurs est augmenté chez les personnes présentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque la numération atteint ≥ 50 x109 /l.
2 / Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a été observée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiques s'améliorent à l'arrêt du lénograstim.
3 / Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entrainé une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) pouvant être fatals.
4 / Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyoderma gangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrant d'hémopathies malignes connues pour être associées à des dermatoses neutrophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes.
5 / Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patients ont été rapportés après administration de G-CSFs .
6 / Des cas de syndromes de fuite capillaire pouvant engager le pronostic vital ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
7 / Incluant douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie et douleur dans les extrémités
8 / Des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés tels que dyspnée, hypoxie ou hémoptysie, incluant très rarement un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) .
Surdosage
Les effets d'un surdosage en LÉNOGRASTIM n'ont pas été établis .
Habituellement, l'arrêt de LÉNOGRASTIM se traduit par une diminution de 50% des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec retour à un niveau normal en 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50x109/l a été observé chez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées de LÉNOGRASTIM , 40 µg/kg/j (5,12 MUI/kg/j) le 5ème jour du traitement.
Chez l'homme, des doses jusqu'à 40 µg/kg/j n'ont pas entraîné d'effet toxique, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe aucune donnée disponible portant sur l'utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction .
Le risque potentiel n'est pas connu dans l'espèce humaine.
LÉNOGRASTIM ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Il n'y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n'a pas été étudié chez l'animal. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par LÉNOGRASTIM .
Interactions avec d'autres médicaments
L'utilisation de LÉNOGRASTIM n'est pas recommandée dans la période des 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie, du fait de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie cytotoxique .
Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques ou des cytokines restent à déterminer par des études cliniques.
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