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Melphalan


Melphalan - le melphalan agent alkylant cytostatique bifonctionnel empêche la séparation et la réplication de l'adn.


Melphalan - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Melphalan - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
MELPHALAN
Numéro CAS:
148-82-3
Formule brute:
C13H18Cl2N2O2
Nomenclature de l'UICPA:
(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid

(2S)-2-azanyl-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid

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Composés chimiques

MELPHALAN
Numéro CAS:
148-82-3
Formule brute:
C13H18Cl2N2O2
Nomenclature de l'UICPA:

(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid

(2S)-2-azanyl-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid

MELPHALAN FLUFENAMIDE
Numéro CAS:
380449-51-4
Formule brute:
C24H30Cl2FN3O3
Nomenclature de l'UICPA:

ethyl (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate

(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-1-oxopropyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid ethyl ester

MELPHALAN HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
3223-07-2
Formule brute:
C13H18Cl2N2O2.ClH
DIHYDROXYMELPHALAN
Numéro CAS:
72143-20-5
Formule brute:
C13H20N2O4
MONOHYDROXYMELPHALAN
Numéro CAS:
61733-01-5
Formule brute:
C13H19ClN2O3

Melphalan - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
melphalan
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
melphalan
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
melphalan
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Мелфалан
Pharmacopée américaine
melphalan
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
melfalan
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée indienne
melphalan
- IP
Pharmacopée internationale
melphalanum
Pharmacopée chinoise
美法仑
Pharmacopée mexicaine
melphalan
- MXP


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé
  • lyophilisat et solution pour usage parentéral
  • poudre et solvant pour solution injectable pour perfusion

Pharmacodynamique

Le melphalan agent alkylant cytostatique bifonctionnel empêche la séparation et la réplication de l'ADN. Par ses deux groupements alkylés, il établit des liaisons covalentes stables avec les groupements nucléophiles des deux brins d'ADN, empêchant la réplication cellulaire.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - MELPHALAN - voie orale

Administré par voie orale, l'absorption du melphalan présente de grandes variations interindividuelles. L'ingestion simultanée d'aliments retarde le Tmax et diminue l'aire sous la courbe d'environ 39 à 45 %.
La demi-vie est d'environ 90 minutes.
Le melphalan est fortement métabolisé.
La dose administrée est principalement éliminée dans les 24 premières heures sous forme inchangée ou métabolisée. Dans les urines, en 24 heures, on ne retrouve en moyenne que 13 % de la dose administrée.

Pharmacocinétique - MELPHALAN - usage parentéral

Après administration IV, les concentrations plasmatiques de melphalan évoluent de façon bi-exponentielle.
Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont d'environ 8 minutes et 90 minutes respectivement.
Le melphalan est fortement métabolisé et subit probablement une dégradation spontanée, plutôt qu'un métabolisme enzymatique.
Des produits de dégradation (monohydroxymelphalan et dihydroxymelphalan) ont été détectés dans le plasma des patients; les pics plasmatiques se situent respectivement environ 60 minutes et 105 minutes après l'injection.
Le melphalan se distribue dans la plupart des tissus de l'organisme.
La fixation aux protéines plasmatiques varie de 30 à 60 %.
L'élimination urinaire est la voie prépondérante.

Dosage

Dosage - MELPHALAN - voie orale
Comprimé pelliculé
La posologie dépend du protocole thérapeutique appliqué au malade et tient compte de l'indication et des éventuelles thérapeutiques associées. La posologie quotidienne doit être fractionnée en plusieurs prises. La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable.
Il n'y pas de preuve qu'un traitement continu soit plus ou moins efficace qu'un traitement discontinu.
Myélome multiple: En association avec 40 mg par jour de prednisone: 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours, en dose fractionnée. Le traitement est repris toutes les 4 à 6 semaines. La prolongation du traitement au-delà d'un an chez le sujet répondeur n'améliore pas les résultats.
Adénocarcinome ovarien: Cures de 0,2 mg/kg/j pendant 5 jours, renouvelées toutes les 4 et 8 semaines, en fonction de la numération sanguine.
Stade avancé du carcinome du sein: 0,15 mg/kg de poids corporel par jour ou 6 mg/m2 de surface corporelle pendant 4 à 6 jours, à renouveler toutes les 6 semaines. La posologie sera diminuée en cas d'apparition de myélotoxicité.
Chez le sujet insuffisant rénal:
La clairance d'MELPHALAN, bien que variable, est diminuée chez l'insuffisant rénal. Les données de pharmacocinétique disponibles ne justifient pas une réduction de posologie chez ces patients. Néanmoins, par prudence, une diminution de la posologie initiale peut être envisagée jusqu'à ce que la tolérance au traitement soit établie.
Dosage - MELPHALAN - usage parentéral
Lyophilisat et solution pour usage parentéral
Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique, adénocarcinome mammaire, adénocarcinome ovarien en intensification thérapeutique. Le schéma posologique est le suivant: une dose de 100 à 200 mg/m2 de surface corporelle (environ 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellules souches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m2.
Traitement du neuroblastome de l'enfant: Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, à une dose comprise entre 100 et 240 mg/m2 de surface corporelle, (parfois répartie en 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/ou d'autres produits cytostatiques.
Chez le sujet âgé: Il n'existe pas de recommandation posologique pour l'utilisation d'MELPHALAN.
Chez le sujet insuffisant rénal modéré ou sévère: La posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié .
Mode d'administration
MELPHALAN ne doit être administré que par voie intraveineuse. Un risque d'extravasation est possible avec l'administration d'MELPHALAN par voie intraveineuse périphérique. L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation. Il est recommandé d'injecter la solution d'MELPHALAN lentement, habituellement dans une voie veineuse centrale. Pour l'administration de fortes doses l'injection directe par voie centrale est recommandée. La solution d'MELPHALAN peut être aussi administrée diluée dans une poche de perfusion si l'administration directe n'est pas possible. La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la reconstitution. Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambiante proche de 25°C. En cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation visibles dans la solution diluée, la préparation devra être jetée. La solution d'MELPHALAN a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluée dans un soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avec l'élévation de la température.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Indications

Indications - MELPHALAN - usage systémique
Intensification thérapeutique utilisé seul ou en association avec d'autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement de:
myélome multiple,
lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens),
leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,
neuroblastome de l'enfant,
adénocarcinome ovarien,
adénocarcinome mammaire.

Contre-indications

Hypersensibilité au melphalan ou à l'un des constituants.
Femme enceinte ou qui allaite

Effets indésirables

Effets indésirables - MELPHALAN - usage systémique
Effets hématologiques: L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avec leucopénie et thrombopénie. Quelques rares cas d'anémie hémolytique après traitement par MELPHALAN ont été rapportés.
Effets gastro-intestinaux: Les effets les plus fréquemment rencontrés sont les nausées, vomissements, diarrhées et stomatites dont l'incidence augmente chez les patients recevant de fortes doses intraveineuses d'MELPHALAN. Il a été démontré qu'un pré-traitement par du cyclophosphamide réduisait la sévérité des atteintes digestives.
Réactions allergiques: De rares cas de réactions allergiques (urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patients traités au long cours. Chez 2 patients, ces réactions ont été associées à la survenue d'un arrêt cardiaque d'évolution favorable. Des éruptions maculopapuleuses et prurit ont été notés de façon occasionnelle.
Des atteintes hépatiques allant d'anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques dont l'ictère ont été décrits.
Des cas isolés de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont l'évolution peut être fatale, ont également été décrits.
Chez l'insuffisant rénal en début de traitement pour myélome, une dégradation transitoire des fonctions rénales a pu être observée .
Des cas d'alopécie réversible ont été rapportés.
Une sensation subjective et transitoire de chaleur, et/ou de picotements, a été décrite chez environ 2/3 des patients atteints de troubles hématologiques graves, recevant de fortes doses d'MELPHALAN par voie centrale.
Possible modification de la fonction ovarienne chez la femme préménopausée avec possible induction d'aménorrhées, chez un nombre significatif de patientes.

Surdosage

Symptômes:
Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Une diarrhée, parfois sanglante a été rapportée après surdosage intraveineux.
Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire avec anémie, neutropénie et thrombopénie.
Traitement:
Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage.
Le traitement sera symptomatique: transfusion sanguine, antibiothérapie, facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées lors d'un traitement par MELPHALAN.
L'utilisation d'MELPHALAN devra être autant que possible évitée durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration d'MELPHALAN, à fortes doses, par voie intraveineuse, et d'acide nalidixique chez l'enfant, peut provoquer des entérocolites hémorragiques fatales.
Associations déconseillées
+ Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine):
Détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Associations à prendre en compte
+ Vaccins vivants atténués:
Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

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