Sévélamer

SÉVÉLAMER contient du sevelamer, un polymère réticulé non absorbé chélateur de phosphates, dépourvu de métal et de calcium. Le sevelamer contient plusieurs amines séparées par un atome de carbone du squelette du polymère et qui sont protonées dans l'estomac. Ces amines protonées fixent les ions négatifs, tels que les phosphates alimentaires, dans les intestins. Grâce à la chélation des phosphates dans le tractus gastro-intestinal et à la réduction de l'absorption, le sevelamer réduit la concentration de phosphates dans le sérum. Une surveillance régulière des taux de phosphates sériques doit toujours être mise en place pendant l'administration d'un chélateur de phosphate.

Lors de deux études cliniques randomisées (plans croisés), le carbonate de sevelamer en comprimés ou en poudre administré trois fois par jour a montré son équivalence thérapeutique avec le chlorhydrate de sevelamer. Il est donc efficace dans le contrôle des taux de phosphates sériques chez les patients hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate de sevelamer administrés trois fois par jour étaient équivalents aux comprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 79 patients hémodialysés traités sur deux périodes de traitement randomisé de 8 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphates sériques étaient de 1,5 ± 0,3 mmol/l pour le carbonate de sevelamer et le chlorhydrate de sevelamer). La seconde étude a démontré que la poudre de carbonate de sevelamer administrée trois fois par jour était équivalente aux comprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 31 patients hémodialysés atteints d'hyperphosphorémie (définie comme un taux de phosphates sériques ≥ 1,78 mmol/l) sur deux périodes de traitement randomisé de 4 semaines (les concentrations moyennes pondérées dans le temps de phosphates sériques étaient de 1,6 ± 0,5 mmol/l pour la poudre de carbonate de sevelamer et de 1,7 ± 0,4 mmol/l pour les comprimés de chlorhydrate de sevelamer).

Dans les études cliniques réalisées chez des patients hémodialysés, le sevelamer seul n'a pas eu d'effet constant et cliniquement significatif sur la concentration sérique d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi). Néanmoins, au cours d'une étude de 12 semaines réalisée chez des patients en dialyse péritonéale, des réductions de PTHi comparables à celles des patients sous acétate de calcium ont été observées. Chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie secondaire, SÉVÉLAMER doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les taux d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Le sevelamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèles animaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d'ions est une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie. Lors des essais cliniques sur le sevelamer, les taux moyens de cholestérol total et de LDL cholestérol ont diminué de 15-39 %. La diminution des taux de cholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et s'est maintenue lors du traitement prolongé. Les taux de triglycérides, de HDL cholestérol et d'albumine n'ont pas varié après le traitement par sevelamer.

Étant donné que le sevelamer fixe les acides biliaires, il peut perturber l'absorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D, E et K.

Le sevelamer ne contient pas de calcium et réduit l'incidence des épisodes hypercalcémiques par rapport au traitement par chélateurs de phosphate à base de calcium seuls. Il a été prouvé que les effets du sevelamer sur les phosphates et le calcium avaient été maintenus tout au long d'une étude avec un an de suivi. Ces informations sont tirées d'études où le chlorhydrate de sevelamer a été utilisé.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée sur le carbonate de sevelamer. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, n'est pas absorbé dans le tractus gastro-intestinal, ce qui a été confirmé lors d'une étude d'absorption réalisée chez des volontaires sains.

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer est de 2,4 g ou de 4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphates sériques. SÉVÉLAMER poudre pour suspension buvable doit être pris trois fois par jour avec les repas.

*Avec augmentation ultérieure de la dose conformément aux instructions

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydrate de sevelamer ou chélateurs à base de calcium), SÉVÉLAMER doit être administré à posologie équivalente en grammes avec surveillance des taux de phosphates sériques jusqu'à obtention des doses quotidiennes optimales.

Le taux de phosphates sériques doit être surveillé et la dose de carbonate de sevelamer augmentée par paliers de 0,8 g trois fois par jour (2,4 g par jour) toutes les 2 à 4 semaines, jusqu'à obtention d'un taux de phosphates sériques acceptable, qui devra être surveillé régulièrement par la suite.

Les patients sous SÉVÉLAMER doivent respecter le régime qui leur a été prescrit.

En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d'équilibrer les taux de phosphates sériques, et la dose quotidienne doit être d'environ 6 g par jour en moyenne.

La sécurité et l'efficacité de SÉVÉLAMER chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Par voie orale.

Chaque sachet de 2,4 g de poudre doit être versé dans 60 ml d'eau avant administration . La suspension doit être avalée dans les 30 minutes qui suivent sa préparation.

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer est de 2,4 g ou de 4,8 g par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphates sériques. SÉVÉLAMER doit être pris trois fois par jour avec les repas.

*Avec augmentation ultérieure de la dose conformément aux instructions

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate (chlorhydrate de sevelamer ou chélateurs à base de calcium), SÉVÉLAMER doit être administré à posologie équivalente en grammes tout en surveillant les taux de phosphates sériques jusqu'à obtention des doses quotidiennes optimales.

Les taux de phosphates sériques doivent être surveillés et la dose de carbonate de sevelamer augmentée par paliers de 0,8 g trois fois par jour (2,4 g par jour) toutes les 2-4 semaines jusqu'à obtention d'un taux de phosphates sériques acceptable. Par la suite, une surveillance régulière doit être maintenue.

Les patients sous SÉVÉLAMER doivent respecter le régime qui leur a été prescrit.

En pratique clinique, le traitement doit être continu afin d'équilibrer les taux de phosphates sériques, et la dose quotidienne attendue est, en moyenne, d'environ 6 g par jour.

La sécurité et l'efficacité de SÉVÉLAMER chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou dont la surface corporelle est inférieure à 0,75 m² n'ont pas été établies.

Pour la population pédiatrique, les comprimés n'étant pas adaptés, la suspension buvable doit être administrée.

Par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être écrasés, mâchés ou coupés en morceaux avant administration. SÉVÉLAMER doit être pris au cours d'un repas ou d'une collation et ne doit pas être pris à jeun.

SÉVÉLAMER est indiqué dans le contrôle de l'hyperphosphorémie chez l'adulte hémodialysé ou en dialyse péritonéale.

SÉVÉLAMER est également indiqué dans le contrôle de l'hyperphosphorémie chez l'adulte atteint d'insuffisance rénale chronique non dialysé, dont le taux de phosphates sériques est supérieur ou égal à 1,78 mmol/l.

SÉVÉLAMER doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure un supplément calcique, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développement d'une ostéodystrophie rénale.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients) appartenaient tous à la classe du système d'organes « Affections gastro-intestinales ». La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.

La sécurité du sevelamer (sous forme de carbonate ou de chlorhydrate) a été étudiée dans de nombreux essais cliniques, sur un total de 969 patients sous hémodialyse pour une durée de traitement de 4 à 50 semaines (724 patients traités par chlorhydrate de sevelamer et 245 par carbonate de sevelamer), de 97 patients sous dialyse péritonéale pour une durée de traitement de 12 semaines (tous traités par chlorhydrate de sevelamer) et de 128 patients atteints de néphropathie chronique non dialysés pour une durée de traitement de 8 à 12 semaines (79 patients traités par chlorhydrate de sevelamer et 49 par carbonate de sevelamer).

Les effets indésirables survenus au cours des études cliniques ou rapportés depuis la commercialisation sont mentionnés par ordre de fréquence dans le tableau ci-dessous. La classification par fréquence d'événements indésirables est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, a été administré à des volontaires sains à des doses allant jusqu'à 14 grammes par jour pendant huit jours, sans effet indésirable. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de 14,4 grammes de carbonate de sevelamer en dose unique.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de sevelamer chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsque le sevelamer était administré à de fortes doses à des rats . Il a également été démontré que le sevelamer réduit l'absorption de plusieurs vitamines, dont l'acide folique . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. SÉVÉLAMER ne doit être administré aux femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue, après une évaluation poussée du rapport bénéfice/risque, à la fois pour la mère et pour le fœtus.

Il n'existe aucune donnée concernant l'excrétion du sevelamer dans le lait maternel. Le sevelamer n'étant pas absorbé, son excrétion dans le lait maternel est peu probable. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement, ou de continuer ou d'interrompre le traitement par SÉVÉLAMER doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par SÉVÉLAMER pour la mère.

Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du sevelamer sur la fertilité chez l'être humain.

Des études chez l'animal ont montré que le sevelamer n'avait pas d'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles exposés à des doses équivalentes chez l'homme à deux fois la dose maximale de 13 g/jour utilisée dans les essais cliniques, selon une comparaison des surfaces corporelles relatives.

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée chez des patients dialysés.

Lors d'études d'interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que SÉVÉLAMER, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d'environ 50 % lorsque ces deux médicaments étaient administrés conjointement, dans une étude à dose unique.

Par conséquent, SÉVÉLAMER ne doit pas être administré en même temps que la ciprofloxacine.

Une baisse des taux de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus a été signalée chez des patients transplantés en cas d'administration concomitante avec le chlorhydrate de sevelamer, sans conséquences cliniques (par ex., un rejet de la greffe). L'éventualité d'une interaction ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroite des concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus doit être envisagée lors de la co-administration avec SÉVÉLAMER et après son arrêt.

De très rares cas d'hypothyroïdie ont été signalés chez des patients qui recevaient conjointement du chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, et de la lévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux d'hormone thyréostimulante (TSH) est donc recommandée chez les patients sous carbonate de sevelamer et lévothyroxine.

Les patients sous antiarythmiques pour une arythmie ou sous anticonvulsivants pour des troubles convulsifs ont été exclus des essais cliniques. SÉVÉLAMER ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients qui prennent également ces types de médicament.

Lors d'études d'interaction chez le volontaire sain, le chlorhydrate de sevelamer, qui contient le même fragment moléculaire actif que le carbonate de sevelamer, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de la warfarine, de l'énalapril ou du métoprolol.

Depuis la commercialisation, de très rares cas d'élévation des concentrations en phosphates ont été rapportés chez des patients traités conjointement par les inhibiteurs de la pompe à protons et le carbonate de sevelamer.

SÉVÉLAMER n'est pas absorbé et peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments. Les médicaments dont la diminution de biodisponibilité peut avoir un impact clinique significatif sur leur tolérance ou leur efficacité, doivent être administrés au moins une heure avant ou trois heures après la prise de SÉVÉLAMER. En cas d'impossibilité, une surveillance des taux sanguins doit être envisagée par le médecin.