Pharmacocinétique - application topique
Dans une étude pharmacocinétique, l'application d'une dose unique de 1,5 g d'Divigel 0,1 %, gel (soit 1,5 mg) sur une surface de 400 cm² de peau au niveau de l'abdomen a été suivie d'une augmentation progressive des concentrations sériques d'estradiol, atteignant un pic moyen de 40 pg/ml après une seule administration. Lors de l'application répétée de la même dose sur la même surface, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours. Les taux moyens 24 heures après la dernière application sont de l'ordre de 40 pg/ml et le pic moyen au 22e jour est de 70 pg/ml.
L'application répétée de 3 g d'Divigel 0,1 %, gel entraîne un doublement de l'aire sous la courbe observée avec 1,5 g de gel.
La biodisponibilité de l'estradiol percutané varie selon la zone d'application et d'une patiente à une autre. Il est donc nécessaire d'adapter la posologie à chaque cas individuel en fonction de la symptomatologie clinique.
Effets indésirables - application topique
Les effets indésirables graves liés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont mentionnés dans la section 4.4 Mises en garde spéciales et précaution d'emploi.
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par les utilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe (MedDRA).
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.
Système | Fréquent ≥1/100, <1/10 | Peu fréquent ≥1/1 000, <1/100 | Rare ≥1/10000, <1/1000 |
Infections et infestations | | Vaginite/candidose vaginale. | |
Affections du système immunitaire | | Réaction d'hypersensibilité | Réaction anaphylactique |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Prise ou perte de poids | | Intolérance au glucose |
Affections psychiatriques | | Dépression. Troubles de l'humeur. | Anxiété, Augmentation ou diminution de la libido. |
Affections du système nerveux | Céphalées | Vertiges | Migraine Aggravation d'une épilepsie |
Affections oculaires | | Troubles visuels | Intolérance aux lentilles de contact. |
Affections cardiaques | | Palpitations | |
Affections vasculaires | | Maladie thromboembolique veineuse | Hypertension artérielle |
Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale, Nausée | Dyspepsie | Flatulence, Vomissement. |
Affections hépatobiliaires | | | Anomalie des tests de la fonction hépatique. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash, Prurit. | Erythème noueux, Urticaire | Hirsutisme, Acné. Décoloration de la peau. |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | | Crampes musculaires |
Affections des organes de reproduction et du sein | Saignements vaginaux / utérin, Spotting Ménorragies Hyperplasie endométriale | Tension et douleur mammaire Tumeur bénigne du sein. Augmentation de taille d'un léiomyome utérin. | Dysménorrhée, Perte vaginale, Syndrome prémenstruel, Hypertrophie mammaire, Galactorrhée |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Réaction au site d'application (érythème, prurit) | dème | Fatigue |
Cancer du sein
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non- utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque relatif# | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
Association estroprogestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans I'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)* |
Association estroprogestative (CEE + MPA)# |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8-1,2)).
Cancer de l'ovaire
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogène seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50-79 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
Association estroprogestative par voie orale |
50-79 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
* Etude chez des femmes hysterectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées- Risque additionnel d'AVC ischémique* sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
50-79 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3(1-5) |
*Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe).
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux,
Purpura vasculaire.
Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .
Contre-indications
cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;
tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;
hémorragie génitale non diagnostiquée ;
hyperplasie endométriale non traitée ;
antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;
affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;
hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients ;
porphyrie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Divigel 1 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Divigel 1 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Allaitement
Divigel 1 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Surdosage
Les études de toxicité aiguë n'ont pas indiqué de risque d'effets indésirables aigus en cas de prise multiple accidentelle de la dose thérapeutique quotidienne.
Le surdosage est improbable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation peuvent se produire chez certaines femmes. Il n'y a pas d'antidote particulier et le traitement doit être symptomatique. Le ou les dispositif(s) doivent être retirés.
Les effets d'un surdosage sont habituellement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, somnolence, sensation vertigineuse. Ces symptômes disparaissent au retrait du dispositif
Interactions avec d'autres médicaments
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes du métabolisme, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissants inhibiteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.
L'administration transdermique évite l'effet de premier passage hépatique : par conséquent, les estrogènes administrés par cette voie peuvent être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones administrées par voie orale.
Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à des modifications du profil des saignements utérins.
Divigel gel.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net