Зиаген - Инструкция по применению

Абакавир быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира у взрослых при приеме внутрь составляет 83%. Cmax достигается в среднем через 1.5 ч. После однократного приема внутрь абакавира в дозе 600 мг средняя Сmax - 4.26 мкг/мл, а средняя AUC – 11.95 мкг×ч/мл.

Связывание с белками плазмы крови человека составляет около 49%.

Абакавир проникает через гемато-энцефалический барьер в ЦНС. Концентрация его в спинномозговой жидкости составляет от 30% до 44% от значения AUC для плазмы. Cmax абакавира в спинномозговой жидкости при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза/сут в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль/л.

После многократного приема внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут не наблюдается значительного накопления абакавира.

Абакавир метаболизируется в печени под действием ацетальдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида.

T1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. Выводится преимущественно почками - 83% в виде метаболитов и 2% в неизмененном виде. Остальная часть выводится с калом.

Среди всех побочных действий наиболее часто встречаются:

Со стороны нервной системы - головная боль;

Со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность;

Со стороны кожных покровов - появление сыпи (обычно макуло-папулезная или уртикарная); .

Со стороны других органов - повышение температуры тела, слабость, быстрая утомляемость, гиперлактатемия, реакции гиперчувствительности;

Со стороны дыхательной системы - одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

В редких случаях возможно развитие панкреатита, экссудативной многоформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, лактацидоза.

Детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет - по 8 мг/кг 2 раза/сут.

Пациентам с нарушением функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Рекомендуемая доза препарата Зиаген для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) составляет 200 мг (10 мл раствора) 2 раза в сутки. Учитывая необходимость применения меньших доз препарата Зиаген у больных с нарушениями функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата его назначают в виде раствора для приема внутрь. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени прием препарата Зиаген противопоказан, поскольку фармакокинетика препарата в этой популяции пациентов не изучена.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 ассоциировано со значительным увеличением риска развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты, содержащие абакавир, не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7.8 % (66 пациентов из 847) до 3.4% (27 пациентов из 803)(p<0.0001), а также частоту развития реакции гиперчувствительности, подтвержденной кожно-аппликационной пробой с 2.7 % (23 пациента из 842) до 0.0% (0 пациентов из 802) (p<0,0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что у 48?61% пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 развивается реакция гиперчувствительности по сравнению с 0-4% пациентов, у которых этот аллель отсутствует.

Врачам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир. Скрининг рекомендуется проводить до начала повторного назначения абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, которые ранее хорошо переносили терапию абакавиром.

Применение абакавир-содержащих препаратов не рекомендуется у пациентов, имеющих аллель HLA-B*5701. В исключительных случаях, когда потенциальная польза превышает риск, назначение абакавир-содержащих препаратов у таких пациентов может обсуждаться, при этом пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения о применении препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменить и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется появлением симптомов, указывающих на полиорганное поражение. Большинство пациентов отмечают лихорадку и/или сыпь, как часть синдрома.

Другими симптомами гиперчувствительности к абакавиру являются утомляемость, недомогание, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая рвоту, тошноту, диарею и боль в животе; нарушения со стороны дыхательной системы, включая одышку, боль в горле, кашель, поражение легких (в основном в виде локальных инфильтративных изменений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки). Симптомы гиперчувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых шести недель.

Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Зиаген, то клинические проявления становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении препарата Зиаген.

При появлении симптомов гиперчувствительности к абакавиру, пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, ДОЛЖЕН НЕМЕДЛЕННО обратиться к лечащему врачу за консультацией. Постановка диагноза реакции гиперчувствительности к абакавиру требует немедленной отмены препарата. Возобновление лечения препаратом Зиаген или другим препаратом, содержащим абакавир (таким как Кивекса, Тризивир), у пациентов с реакцией гиперчувствительности в анамнезе строго противопоказано, поскольку в течение нескольких часов после приема препарата возможно повторное развитие реакции в более тяжелой форме, вплоть до угрожающей жизни артериальной гипотензии или летального исхода.

Если исключить гиперчувствительность к абакавиру нельзя, то во избежание поздней диагностики и для минимизации риска развития угрожающих жизни состояний абакавир отменяют навсегда, даже если возможен другой диагноз (например заболевание дыхательных путей и легких, гриппоподобный синдром, гастроэнтерит или нежелательный эффект других препаратов). Возобновление лечения препаратом Зиаген или иным препаратом, содержащим абакавир (таким как Кивекса, Тризивир), недопустимо, даже если повторное развитие симптомов гиперчувствительности отмечается при возобновлении приема других препаратов, применявшихся вместе с содержащим абакавир лекарственным препаратом.

В комплект упаковки препарата Зиаген должна входить предупредительная карточка с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности к абакавиру.

Вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, если после отмены препарата Зиаген предполагается возобновление лечения данным препаратом, необходимо выяснить причину отмены и убедиться в том, что у больного не наблюдалось симптомов гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то лечение препаратом Зиаген или другим препаратом, содержащим абакавир (таким как Кивекса, Тризивир), запрещено.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии препаратом Зиаген или другим абакавир-содержащим препаратом (таким как Кивекса, Тризивир у этих больных не рекомендуется. Однако, если в таких случаях вопрос о повторном назначении абакавира решается положительно, то лечение им проводят только при непосредственном медицинском наблюдении.

Реакция гиперчувствительности отмечается, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения абакавир-содержащим препаратом у пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме препарата, содержащего абакавир, был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако требует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить до повторного назначения абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное назначение абакавира пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинскимконтролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом превышает все возможные риски.

Врач, назначающий препарат, должен ознакомить пациента со следующей информацией о реакции гиперчувствительности:

— пациент должен быть осведомлен о возможности появления угрожающих жизни симптомов гиперчувствительности и риске летального исхода, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA-B*5701;

— пациента необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом, ВСЕ пациенты при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу;

— пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру должны быть предупреждены о недопустимости возобновления применения препарата Зиаген или других препаратов, содержащих абакавир (таких как Кивекса, Тризивир), вне зависимости от HLA-B*5701-статуса;

— во избежание повторного применения препарата Зиаген пациентами, перенесшими реакцию гиперчувствительности, им рекомендуется вернуть оставшиеся таблетки препарата Зиаген или раствор препарата Зиаген для приема внутрь врачу;

— пациенты, по какой-либо причине прервавшие лечение препаратом Зиаген (особенно в связи с возможными нежелательными реакциями или осложнениями лечения), перед возобновлением приема препарата должны обратиться к лечащему врачу.

Каждому пациенту напоминают о необходимости ознакомления с вложенной в упаковку препарата Зиаген предупредительной карточкой. Кроме того, пациентам напоминают о том, что предупредительную карточку необходимо вынуть из упаковки и постоянно носить с собой.

Поскольку Зиаген содержит абакавир, у некоторых пациентов, принимающих Зиаген, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергическая реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат.

— лихорадка;

— одышка, боли в горле или кашель;

— тошнота или рвота, боль в животе, диарея;

— повышенная утомляемость, болевые ощущения или общее недомогание.

Если Вы прекратили прием препарата Зиаген в результате этой реакции, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ Зиаген или любой другой препарат, содержащий абакавир (Тризивир, Кивекса), так как это немедленно может привести к угрожающему жизни падению артериального давления или к смерти.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактоацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Применение препарата Зиаген и других абакавир-содержащих препаратов у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение препаратом Зиаген необходимо прекратить.

Комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием одного или нескольких из перечисленных симптомов: ожирением, перераспределением подкожного жира с отложением его на туловище, шее ("горб буйвола"), значительным уменьшением подкожного жирового слоя на конечностях и лице, гинекомастией, повышением концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

Все эти симптомы относятся к проявлениям липодистрофии. Один или несколько из этих симптомов могут возникать при лечении любыми ингибиторами протеазы ВИЧ и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако риск этих нежелательных реакций зависит от применяемого препарата. Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль. Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

При клиническом обследовании больных необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Применение препарата Зиаген или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Проведение антиретровирусной терапии, в том числе препаратом Зиаген, не исключает возможности передачи ВИЧ половым путем или при контакте с инфицированной кровью и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, связанного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из когортных наблюдений и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь между терапией абакавиром и риском инфаркта миокарда.

Тем не менее, с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимизации всех модифицируемых факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Данных о влиянии абакавира на способность управлять автотранспортом и обращаться с механизмами не имеется.