Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Темозоломид

Темозоломид - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Темозоломид - Medzai.net
Международное наименование:
TEMOZOLOMIDE
Регистрационный номер CAS:
85622-93-1
Брутто-формула:
C6H6N6O2
Номенклатура ИЮПАК:
3-methyl-4-oxo-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide

3-methyl-4-oxo-8-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazinecarboxamide

Поделиться в соц. сетях:

Темозоломид - Химические соединения

Темозоломид
Международное наименование:
TEMOZOLOMIDE
Регистрационный номер CAS:
85622-93-1
Брутто-формула:
C6H6N6O2
Номенклатура ИЮПАК:

3-methyl-4-oxo-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide

3-methyl-4-oxo-8-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazinecarboxamide

TEMOZOLOMIDE ACID
Регистрационный номер CAS:
113942-30-6
Брутто-формула:
C6H5N5O3

Темозоломид - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
temozolomide
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
témozolomide
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
temozolomide
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Темозоломид
Фармакопея США
temozolomide
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
temozolomidum
Фармакопея Китая
替莫唑胺


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Темозоломид

  • капс. желатин.
  • капсулы
  • лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
  • порошок д/пригот. р-ра д/инфузий

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.
В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Темозоломид при приеме внутрь

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Cmax в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. T1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, Vd в плазме и T1/2 не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10-20%). После перорального приема средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Cmax на 33% и уменьшение AUC на 9%.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на 1 цикл лечения.

Дозировка

Дозировка - Темозоломид при приеме внутрь
Капсулы;
Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.
Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:
абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл, критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид при комбинированном лечении с лучевой терапией
Критерий токсичности Перерыв в приеме препарата Темозоломид Прекращение приема препарата Темозоломид
абсолютное число нейтрофилов >500/мкл, но <1500/мкл <500/мкл
число тромбоцитов >10 000/мкл, но <100 000/мкл <10 000/мкл
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 2 Степень 3 или 4
Возобновление приема препарата Темозоломид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл 1: Темозоломид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза препарата Темозоломид может быть увеличена до 200 мг/м2/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.
Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.
Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.
На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темозоломид при адъювантной терапии
Ступень Доза (мг/м2/сут) Примечание
-1 100 Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3)
0 150 Доза во время цикла 1
1 200 Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид при адъювантной терапии
Критерий токсичности Уменьшить дозу препарата Темозоломид на 1 ступень (см. табл.2) Прекратить прием препарата Темозоломид
абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл *
число тромбоцитов <50 000/мкл *
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 3 Степень 4*
* Препарат Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темозоломид назначают в дозе 200 мг/м2 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.
Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
Начинать лечение препаратом Темозоломид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

Показания к применению

Показания к применению - Темозоломид при системном применении
Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая злокачественная меланома (1 линия терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к дакарбазину, выраженная миелосупрессия, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Побочные действия - Темозоломид при системном применении

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость (22%), головная боль (14%), сонливость (6%), 2–5%— астения, недомогание, головокружение, парестезия, нарушение вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения (19%) и нейтропения (17%) 3 или 4 степени у пациентов с глиомой (с госпитализацией и/или отменой терапии в 8% и 4% случаев), у пациентов с меланомой— 20% и 22%, соответственно (с госпитализацией и/или отменой терапии в 3% и 1,3% случаев), обратимая миелосупрессия (в течение первых циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (43%) и рвота (36%) средней или слабой степени выраженности (не более 5 приступов рвоты в сутки), сильная тошнота и рвота (4%), запор (17%,), анорексия (11%), диарея (8%), 2–5%— диспепсия.
Аллергические реакции: сыпь (6%), 2–5%— зуд.
Прочие: лихорадка (6%), 2–5%— болевой синдром, в т.ч. боль в животе, одышка, озноб, алопеция, уменьшение массы тела.

Передозировка

Симптомы: нейтропения, тромбоцитопения (при разовом приеме в дозах 1000мг/м2 и более).
Лечение: поддерживающая терапия.

Беременность и Лактация

Противопоказано при беременности (отсутствует клинический опыт), при необходимости назначения следует предупредить пациентку о возможном риске для плода.
Категория действия на плод по FDA— D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (сведения о проникновении в грудное молоко отсутствуют).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременный прием средств, угнетающих костный мозг, увеличивает вероятность миелосупрессии. Вальпроевая кислота понижает клиренс темозоломида.

Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019