Imukin - Résumé des caractéristiques du médicament

Après l'administration sous-cutanée (SC) d'une dose unique de 0,05 mg/m² d'IMUKIN chez des sujets masculins sains, une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de 631 pg/ml (CV = 33,82 %) d'interféron gamma-1b a été mesurée après une durée moyenne (tmax) de 8 heures (CV = 23,99 %). L'aire sous la courbe moyenne (ASC0-∞) était de 8,3 ng h/ml. Chez les patients atteints d'un cancer, une exposition comparable (dose normalisée) a été observée et l'ASC a augmenté proportionnellement à la dose sur l'intervalle de dose compris entre 0,1 et 0,5 mg/m². Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes environ 4 heures après une administration intramusculaire (IM). La fraction apparente du médicament absorbé après une injection IM ou SC a été supérieure à 89 %. Une proportionnalité à la dose a été démontrée après une administration IV et IM pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 2,5 mg/m² et après une administration SC pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 0,5 mg/m².

Le volume de distribution à l'état d'équilibre après une administration IV en bolus ou SC a été compris entre 10,9 et 47,93 l. Chez des sujets masculins sains, aucune accumulation de l'interféron gamma-1b n'a été observée après 12 injections quotidiennes consécutives de 0,1 mg/m². La valeur moyenne du temps moyen de résidence (MRT) après une administration SC comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 10,95 h (ET ± 2,40 h).

Le métabolisme des interférons clonés suit le traitement naturel des protéines. L'interféron gamma 1b n'a pas été détecté dans l'urine de sujets masculins sains après l'administration de 0,1 mg/m² par les voies IV, IM ou SC. Des études de perfusion hépatique et rénale in vitro ont démontré que le foie et les reins étaient en mesure d'éliminer l'interféron gamma-1b du perfusat. Des études précliniques menées chez des animaux néphrectomisés ont démontré une réduction de la clairance de l'interféron gamma-1b du sang ; cependant, une néphrectomie antérieure n'empêche pas l'élimination. La valeur moyenne de la clairance apparente après l'administration SC d'une dose unique comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 2,87 l/min (ET ± 1,48).

a) Description générale

La toxicité clinique et biologique de l'administration de doses multiples d'IMUKIN est dépendante de la dose et de la fréquence des injections.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des symptômes de type grippal : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, fatigue.

b) Table des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

^# Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

+ Fréquence plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe actif

* Effets indésirables observés lors d'essais cliniques dans des indications autres que celles enregistrées, granulomatose septique chronique et ostéopétrose.

Dans ces essais, l'interferon gamma 1-b est utilisé habituellement à des doses plus élévées que celles recommandées dans les indications enregistrées .

Comme ces évènements n'ont pas été observés au cours d'essais cliniques chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d'ostéopétrose mais dans des essais chez des patients dans d'autres indications et avec des états de santé divers, il n'est pas possible d'attribuer des fréquences à ces effets indésirables.

c) Information sur les effets indésirables graves et/ou fréquents

La sévérité des symptômes de type grippal peut s'atténuer au fur et à mesure du traitement. Certains de ces symptômes peuvent être réduits par l'administration au coucher, et par l'utilisation du paracétamol.

Vomissements, nausées, arthralgie et sensibilité au site d'injection ont été rapportés chez certains patients.

Des réactions cutanées transitoires (dermatite, éruption maculo-papuleuse, éruptions pustulo-vésiculaires) et des érythèmes au site d'injection ont été rapportés mais n'ont que rarement nécessité l'interruption du traitement.

La production accrue d'auto-anticorps et l'apparition d'un lupus érythémateux disséminé, ont été rapportées dans la littérature. L'effet indésirable de type « confusion » a également été rapporté dans la littérature.

L'utilisation d'IMUKIN ne doit pas exclure une couverture antibiotique, nécessaire dans la prise en charge de la granulomatose chronique. Dans les essais cliniques pivots d'efficacité, la grande majorité des patients a reçu une médication antibiotique prophylactique .

Les patients avec une maladie cardiaque pré-existante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 mcg/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces et bien qu'aucun effet cardiotoxique direct n'ait été démontré.

Les patients doivent être traités avec prudence en cas d'antécédents de convulsions ou d'une autre atteinte du système nerveux central.

En cas d'insuffisance hépatique grave ou d'insuffisance rénale sévère, les patients doivent être traités avec prudence du fait du risque d'accumulation de l'interféron gamma-1b.

Des augmentations des ASAT et/ou ALAT (jusqu'à 25 fois la normale) ont été observées au cours du traitement par IMUKIN. L'incidence a été plus élevée chez les patients âgés de moins d'un an par rapport aux enfants plus âgés, 6 sur 10 ayant présenté des augmentations des concentrations enzymatiques. Dans un cas, cet évènement est survenu dès le 7ème jour suivant le début du traitement. Le traitement par IMUKIN a été interrompu chez ces 6 patients, puis recommencé à une posologie inférieure chez 4 d'entre eux. Les valeurs des transaminases hépatiques sont revenues aux valeurs initiales chez tous les patients et à la reprise du traitement, il n'a été observé une nouvelle augmentation que chez un seul patient. Des précautions doivent être respectées plus particulièrement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Une neutropénie et une thrombocytopénie réversibles, pouvant être sévères et liées à la dose, ont été observées au cours du traitement par IMUKIN. Des précautions doivent être respectées lors de l'administration d'IMUKIN chez des patients présentant une dépression médullaire.

Ne pas associer avec un interféron gamma-1b, une solution de protéines sériques hétérologues, ou une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple), en raison du risque de majoration inattendue de la réponse immunitaire .

Avant l'instauration du traitement et à intervalles appropriés au cours du traitement, il y aura lieu de prescrire, en plus des examens habituellement requis chez les patients atteints de granulomatose septique chronique ou d'ostéopétrose maligne sévère : examens hématologiques incluant numération-formule sanguine complète, et numération plaquettaire et leucocytaire, examens biochimiques incluant tests fonctionnels hépatiques et rénaux et analyse d'urine.

L'interféron gamma-1b est une protéine exogène, qui peut entraîner l'apparition d'anticorps pendant le traitement.

L'expérience acquise à ce jour après administration d'IMUKIN à la dose recommandée, chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d'ostéopétrose maligne sévère ne semble pas être associée à un risque significatif d'induction d'anticorps anti-interféron gamma-1b neutralisants.

Le bouchon du flacon en verre d'IMUKIN contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Sur la base des informations disponibles, on ne peut pas exclure que la présence de taux élevés d'interféron gamma-1b affaiblisse la fertilité masculine et féminine .