Pharmacocinétique - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Introduction générale
Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.
Absorption
Une étude pharmacocinétique a montré que le fentanyl était rapidement absorbé après une application buccale de Pecfent et que sa biodisponibilité absolue était de 71%. Cette étude de biodisponibilité absolue a également montré des paramètres pharmacocinétiques similaires entre des sous-groupes de six hommes et six femmes volontaires adultes en bonne santé.
La pharmacocinétique de labsorption du fentanyl à partir de Pecfent associe une absorption initiale rapide par la muqueuse buccale et une absorption plus prolongée du fentanyl dégluti par le tractus gastro-intestinal. Les résultats de l'étude de biodisponibilité absolue ont montré quenviron 51% de la dose totale de Pecfent étaient rapidement absorbés par la muqueuse buccale et devenaient disponibles sur le plan systémique. Les 49% restants de la dose totale ont été déglutis avec la salive puis lentement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette quantité (20% de la dose totale) a échappé à lélimination lors du premier passage hépatique et intestinale, et devient disponible sur le plan systémique. De ce fait, la biodisponibilité absolue observée de 71% de Pecfent est répartie entre une absorption transmuqueuse rapide et une absorption digestive plus lente. Si un film orodispersible de Pecfent est mâché et dégluti, les concentrations maximales et la biodisponibilité seront probablement inférieures à celles obtenues lors dune utilisation conforme aux instructions.
Une proportionnalité à la dose a été démontrée sur la totalité de létendue des dosages disponibles de Pecfent (200 à 1200 mcg). Après l'administration d'un seul film orodispersible de Pecfent (200 à 1200 mcg), la Cmax moyenne était de 0,38 à 2,19 ng/ml (en fonction de la dose) et la Tmax de 45 à 240 minutes (médiane : 60 min). Lapplication de Pecfent sur un site actif de mucite (grade 1) dans un groupe de patients atteints de cancer a été associée à des diminutions de la Cmax et lASCinf.. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une mucite de grade 1 ; une adaptation de la dose peut être envisagée. Lefficacité et la sécurité de Pecfent nont pas été étudiées chez des patients présentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1.
Concentrations plasmatiques moyennes en fentanyl en fonction du temps (24 heures et première heure uniquement [graphe en haut et à droite]) après des doses uniques de 800 mcg de Pecfent ou de 800 mcg d'un produit de comparaison (fentanyl comprimé avec applicateur buccal) chez des volontaires sains.
Distribution
Le fentanyl est très lipophile. Des études menées chez lanimal ont montré quaprès avoir été absorbé, le fentanyl est distribué rapidement au niveau du cerveau, du cur, des poumons, des reins et de la rate, puis est redistribué plus lentement vers les muscles et les tissus adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85%. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais lalbumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. La fraction libre du fentanyl augmente en cas dacidose. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (VEE) est de 4 l/kg.
Biotransformation
Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl na pas montré deffet pharmacologique. Le fentanyl est principalement éliminé (plus de 90% de la dose) par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs
Élimination
Moins de 7% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et environ 1% est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (valeurs: 0,3 à 0,7 l/h/kg). La demi-vie cliniquement pertinente du fentanyl après administration de Pecfent est denviron sept heures et la demi-vie terminale d'élimination d'environ 14 heures.
Effets indésirables - application topique
La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)
L'effet indésirable le plus grave du fentanyl est la dépression respiratoire.
Affections cardiaques
Peu fréquent: tachycardie, bradycardie.
Rare: arythmie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées, sensations vertigineuses.
Peu fréquent: tremblement, paresthésies, anomalies du langage.
Très rare: ataxie, crises convulsives (y compris crises cloniques et crises de grand mal).
Affections oculaires
Très rare: amblyopie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: dyspnée, hypoventilation.
Très rare: dépression respiratoire, apnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées, vomissements, constipation.
Fréquent: sécheresse de la bouche, dyspepsie.
Peu fréquent: diarrhée.
Rare: hoquet.
Très rare: flatulences douloureuses, iléus.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention d'urine.
Très rare: cystalgie, oligurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs, prurit.
Fréquent: réactions cutanées au site d'application.
Peu fréquent: exanthème, érythème.
Le rash, l'érythème et le prurit disparaissent généralement en l'espace d'une journée après le retrait du patch.
Affections vasculaires
Peu fréquent: hypertension, hypotension.
Rare: vasodilatation.
Troubles généraux
Rare: oedèmes, sensation de froid.
Affections du système immunitaire
Très rare: anaphylaxie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: somnolence.
Fréquent: sédation, nervosité, perte de l'appétit
Peu fréquent: euphorie, amnésie, insomnie, hallucinations, agitation.
Très rare: idées délirantes, états d'excitation, asthénie, dépression, anxiété, confusion, troubles sexuels, syndrome de sevrage.
Autres effets indésirables
Pas d'informations (impossible à évaluer à la lumière des données disponibles): L'usage prolongé du fentanyl peut conduire à l'apparition d'une accoutumance et d'une dépendance physique et psychique. Après le relais par Pecfent d'autres analgésiques opioïdes ou après l'arrêt brutal du traitement, les patients peuvent présenter le syndrome de sevrage des opioïdes (avec par exemple les symptômes suivants: nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons).
Le profil des évènements indésirables chez les enfants et les adolescents traités par Pecfent a été similaire à celui observé chez les adultes. Chez l'enfant, il n'a pas été identifié de risque supérieur à celui attendu lors de l'utilisation d'opioïdes dans le traitement des douleurs d'origine cancéreuse et il ne semble pas qu'il y ait de risque pédiatrique spécifique associé à l'utilisation de Pecfent chez l'enfant dès 2 ans dès lors qu'il est utilisé selon les recommandations définies.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez l'enfant ont été la fièvre, les vomissements, et les nausées.
Effets indésirables - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables attendus avec Pecfent sont les effets indésirables typiques des opioïdes. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement une fois la titration effectuée de façon à définir la dose appropriée. Cependant, les effets indésirables les plus graves associés à tous les opioïdes, dont Pecfent, sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension et l'état de choc; l'apparition éventuelle de ces effets indésirables doit être étroitement surveillée chez tous les patients.
Les études cliniques menées avec Pecfent ayant pour but d'évaluer l'efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, les patients inclus recevaient en même temps d'autres opioïdes (morphine à libération prolongée, oxycodone à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par Pecfent.
Les données sur les effets indésirables présentées ici ont été observées d'une part lors de l'expérience acquise avec Pecfent dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, avec administration conjointe d'un opioïde pour le traitement des douleurs chroniques. D'autre part, les événements indésirables mentionnés comme très rares ont été précédemment associés au fentanyl, mais n'ont pas été observés à ce jour lors des études cliniques avec Pecfent. Aucune tentative de correction en fonction de l'administration conjointe d'un autre opioïde, de la durée du traitement par Pecfent ou des troubles liés au cancer n'a été effectuée.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les nausées, la somnolence et des vertiges.
Liste tabulée des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est évaluée de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les événements indésirables considérés comme liés de façon au moins possible au traitement ont été les suivants :
Classes de systèmes d'organes | Fréquent | Peu fréquent | Très rare, ou fréquence indéterminée# |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Anorexie | |
Affections psychiatriques | Syndrome confusionnel | Anxiété, hallucinations, délires, rêves inhabituels, nervosité, insomnie, agitation | Troubles de la pensée, dépersonnalisation, dépression, labilité émotionnelle, euphorie Pharmacodépendance (addiction), Utilisation abusive |
Affections du système nerveux | Somnolence, vertiges, céphalées, sédation | Dysgueusie, léthargie, amnésie, troubles cognitifs | Myoclonies, paresthésies (dont hyperesthésies/paresthésies péribuccales), anomalie de la démarche/incoordination, convulsion |
Affections oculaires | Vision anormale (vision floue, diplopie) | | |
Affections vasculaires | | Bouffée de chaleur, rougeur | Vasodilatation |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Dépression respiratoire, congestion sinusale | Dyspnée |
Affections gastro-intestinales | Nausée, constipation, vomissements, sécheresse buccale | Diarrhée, stomatite, gingivorragie, dyspepsie, ulcération buccale, douleur buccale, dysphagie | Douleurs abdominales, flatulences, augmentation du volume de l'abdomen |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit | Hyperhidrose, augmentation d'une tendance aux ecchymoses | Eruption |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Contractions musculaires, arthralgie, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, douleurs des membres, douleurs maxillaires | |
Affections du rein et des voies urinaires | | Incontinence urinaire | Rétention urinaire |
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales | | | Syndrome de sevrage néonatal |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue | Asthénie, frissons, pyrexie, soif | Malaise, dème périphérique, syndrome de sevrage* |
Investigations | | Augmentation de la pression artérielle | |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | | Blessure accidentelle (par exemple chutes) | |
# fréquence indéterminée : uniquement pour le syndrome de sevrage*
* des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements, et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.