Tobi - Résumé des caractéristiques du médicament

La tobramycine est une molécule polaire cationique qui ne traverse pas facilement la membrane épithéliale. L'exposition systémique à la tobramycine après inhalation de TOBI devrait résulter de l'absorption pulmonaire de la fraction de dose délivrée aux poumons étant donné que la tobramycine n'est pas absorbée de manière appréciable lorsqu'elle est administrée par voie orale. La biodisponibilité de TOBI peut varier en raison des différences interindividuelles selon les performances du nébuliseur utilisé et selon l'atteinte respiratoire.

Concentrations dans les expectorations : 10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1237 μg/g (de 35 à 7414 μg/g). La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; après 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations, 10 minutes après l'inhalation était de 1154 μg/g (de 39 à 8085 μg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations dans les expectorations avaient diminué, passant à environ 14 % des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.

Concentrations sériques : la concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,95 μg/ml (de indétectable à 3,62 μg/ml). Après 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 μg/ml (de indétectable à 3,41 μg/ml). Pour comparaison, le pic de concentration après administration intraveineuse ou intramusculaire d'une dose unique de 1,5 à 2 mg/kg de tobramycine varie généralement entre 4 et 12 µg/mL.

Suite à l'administration de TOBI, la tobramycine se concentre principalement dans les voies respiratoires. Le taux de liaison de la tobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %.

La tobramycine n'est pas métabolisée et est principalement excrétée sous forme inchangée dans les urines.

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas été étudiée.

Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination apparente de la tobramycine sérique après inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI a été de 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose. La fonction rénale devrait modifier l'exposition à la tobramycine. Cependant, les données ne sont pas disponibles, les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à 2 mg/dL (176,8 µmol/L) ou un taux d'urée sanguine supérieur ou égal à 40 mg/dL n'ayant pas été inclus dans les études cliniques.

A la suite de l'administration de TOBI, il est probable que la tobramycine non absorbée soit éliminée principalement dans les expectorations.

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, une insuffisance rénale pré-existante ou par des associations à ries produits ototoxiques.

TOBI doit être administré avec précaution en cas de troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés ou d'hémoptysie sévère active.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'une oto- ou d'une néphrotoxicité chez un patient traité par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou autres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôlée à partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (prick test). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peut entraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de ce médicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mains précédant le test.

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme, des cas ont été rapportés avec la tobramycine nébulisée. La première dose de TOBI doit être administrée sous surveillance avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

TOBI doit être utilisé avec de grandes précautions chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels que la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une myasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant sur les fonctions neuromusculaires.

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leur néphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun effet de ce type.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère avec une créatinine sérique >2mg/dl (176,8 μmol/l), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénale initiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés au bout de 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement par aminosides nébulisés).

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges, d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à TOBI. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes. Le médecin doit tenir compte des risques de toxicités vestibulaire et cochléaire induits par les aminosides et mettre en œuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes doit faire l'objet d'une attention particulière étant donné qu'ils sont un prodrome d'ototoxicité.

TOBI doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Les médecins doivent envisager un examen auditif chez les patients ayant manifesté des signes de troubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé de présenter ces troubles.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen de l'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de TOBI chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice des aminosides pour quelques patients sous TOBI. Il existe un risque théorique que les patients traités par tobramycine inhalée, développent des souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse .