Pharmacocinétique - VÉRAPAMIL - voie orale
Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique constitué de l'énantiomère-R et de l'énantiomère-S en proportions égales. La métabolisation du vérapamil est importante. Le norvérapamil est un des 12 métabolites identifiés dans les urines, il a une activité pharmacologique équivalente à 10 à 20% de celle du vérapamil et représente 6% du médicament éliminé. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de norvérapamil et de vérapamil sont similaires. L'état d'équilibre après administration réitérée en une prise est atteint après trois à quatre jours.
Absorption
Plus de 90% du vérapamil est rapidement absorbé à partir de l'intestin grêle après administration orale. La disponibilité systémique moyenne du composé inchangé après une dose unique de vérapamil à libération immédiate est de 22% et celle de vérapamil à libération prolongée est d'environ 33%, en raison d'un métabolisme de premier passage hépatique. La biodisponibilité est environ deux fois plus élevée avec une administration répétée. Les concentrations plasmatiques maximales de vérapamil sont atteintes une à deux heures après l'administration de la forme à libération immédiate, et quatre à cinq heures après l'administration de la forme à libération prolongée. Le pic de concentration plasmatique de norvérapamil est atteint environ en une heure et en cinq heures, respectivement après l'administration de la forme à libération immédiate ou de la forme à libération prolongée. La présence de nourriture n'a pas d'effet sur la biodisponibilité du vérapamil.
Distribution
Le vérapamil est largement distribué dans les tissus. Le volume de distribution est compris entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains. La liaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est de 90%.
Biotransformation
La métabolisation du vérapamil est importante. In vitro, les études concernant le métabolisme indiquent que le vérapamil est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Chez l'homme sain, le chlorhydrate de vérapamil administré oralement subit une importante métabolisation dans le foie, avec 12 métabolites identifiés, la plupart seulement à l'état de traces. Les principaux métabolites identifiés sont divers dérivés du vérapamil N et O désalkylés. Parmi ces métabolites, seul le norvérapamil a un effet pharmacologique visible (environ 20% de celui du composé parent) qui a été observé dans une étude chez le chien.
Élimination
Après perfusion intraveineuse, le vérapamil est éliminé de façon bi-exponentielle, avec une phase de distribution rapide précoce (demi-vie d'environ 4 minutes) et une phase d'élimination terminale plus lente (demi-vie de 2 à 5 heures). Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 3 à 7 heures. Environ 50% de la dose administrée est éliminée par le rein en 24 heures, 70% en 5 jours. Jusqu'à 16% de la dose est éliminée dans les fèces. Environ 3 à 4% de la dose éliminée par voie rénale l'est sous forme inchangée. La clairance totale du vérapamil est presque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, environ 1 l/h/kg (intervalle : 0,7 à 1,3 l/h/kg).
Populations particulières
Population pédiatrique
Il y existe peu d'information concernant la pharmacocinétique dans la population pédiatrique. Après administration intraveineuse, le demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30l/h alors qu'elle est d'environ 70l/h chez un adulte de 70kg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après administration orale semblent être un peu plus faibles dans la population pédiatrique que celles observées chez l'adulte.
Sujets âgés
Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil administrés à des patients hypertendus. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées. L'effet antihypertenseur du vérapamil n'est pas lié à l'âge.
Insuffisance rénale
Comme observé dans des études comparatives chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et chez des sujets avec une fonction rénale normale, l'altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du vérapamil, Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pas éliminés par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
La demi-vie du vérapamil est plus longue chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une clairance plus faible lors d'une administration orale et d'un volume de distribution plus important.
Pharmacocinétique - VÉRAPAMIL - usage parentéral
Absorption
Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique constitué de l'énantiomère-R et de l'énantiomère-S en proportions égales. La métabolisation du vérapamil est importante. Le norvérapamil est un des 12 métabolites identifiés dans les urines, il a une activité pharmacologique équivalente à 10 à 20% de celle du vérapamil et représente 6% du médicament éliminé. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de norvérapamil et de vérapamil sont similaires. L'état d'équilibre après administration réitérée en une prise est atteint après trois à quatre jours.
Distribution
Le vérapamil est largement distribué dans les tissus. Le volume de distribution est compris entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains. La liaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est de 90%.
Biotransformation
La métabolisation du vérapamil est importante. In vitro, les études concernant le métabolisme indiquent que le vérapamil est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Chez l'homme sain, le chlorhydrate de vérapamil administré oralement subit une importante métabolisation dans le foie, avec 12 métabolites identifiés, la plupart seulement à l'état de traces. Les principaux métabolites identifiés sont divers dérivés du vérapamil N et O désalkylés. Parmi ces métabolites, seul le norvérapamil a un effet pharmacologique visible (environ 20% de celui du composé parent) qui a été observé dans une étude chez le chien.
Élimination
Après perfusion intraveineuse, le vérapamil est éliminé de façon bi-exponentielle, avec une phase de distribution rapide précoce (demi-vie d'environ 4 minutes) et une phase d'élimination terminale plus lente (demi-vie de 2 à 5 heures). Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 3 à 7 heures. Environ 50% de la dose administrée est éliminée par le rein en 24 heures, 70% en 5 jours. Jusqu'à 16% de la dose est éliminée dans les fèces. Environ 3 à 4% de la dose éliminée par voie rénale l'est sous forme inchangée. La clairance totale du vérapamil est presque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, environ 1 l/h/kg (intervalle : 0,7 à 1,3 l/h/kg).
Populations particulières
Population pédiatrique
Il y existe peu d'information concernant la pharmacocinétique dans la population pédiatrique. Après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30l/h alors qu'elle est d'environ 70l/h chez un adulte de 70kg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après administration orale semblent être un peu plus faibles dans la population pédiatrique que celles observées chez l'adulte.
Sujets âgés
Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil administrés à des patients hypertendus. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées. L'effet antihypertenseur du vérapamil n'est pas lié à l'âge.
Insuffisance rénale
Comme observé dans des études comparatives chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et chez des sujets avec une fonction rénale normale, l'altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du vérapamil, Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pas éliminés par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
La demi-vie du vérapamil est plus longue chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une clairance plus faible lors d'une administration orale et d'un volume de distribution plus important.
Médicaments anti-arythmiques
De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.
L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol
) est contre-indiquée.
L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.
L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.
Médicaments bradycardisants
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques
etc.
Des études in vitro sur le métabolisme ont montré que le
chlorhydrate de vérapamil est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Il a été montré que le vérapamil est un inhibiteur des enzymes du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives ont été rapportées avec des inhibiteurs du CYPA3A4, entraînant une augmentation des taux plasmatiques de chlorhydrate de vérapamil alors que les inducteurs du CYP3A4 ont entraîné une diminution des taux plasmatiques de chlorhydrate de vérapamil. Par conséquent, les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les interactions médicamenteuses.
Associations contre-indiquées
+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV.
L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
+ Aliskiren
Augmentation des concentrations plasmatiques d'aliskiren et majoration du risque de ses effets indésirables.
+ Millepertuis
Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.
+ Sertindole
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Ivabradine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le vérapamil), qui s'ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.
Associations déconseillées
+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)
dans l'indication traitement de l'insuffisance cardiaque (concerne le bisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
dans les autres indications : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
+ Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.
+ Colchicine
Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, par augmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
+ Amiodarone
Avec le vérapamil injectable, risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continu.
+ Quinidine
Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil, avec hypotension et bradycardie sévères.
+ Fingolimod
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Surveillance clinique et ECG continu pendant 24 heures suivant la première dose.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Carbamazépine (voir aussi anticonvulsivants inducteurs enzymatiques)
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique).
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Atorvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j de simvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution de son métabolisme hépatique) avec augmentation de ses effets indésirables.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
+ Ciclosporine
Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine (diminution de son métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathies.
Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Evérolimus
Augmentation des concentrations sanguines de l'évérolimus par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Sirolimus
Augmentation des concentrations sanguines du sirolimus (diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Tacrolimus
Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus (diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Esmolol, si la fonction ventriculaire gauche est normale
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.
Surveillance clinique et ECG.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes : amiodarone, amisulpride, arsénieux, bépridil, chlorpromazine, cisapride, cyamémazine, diphémanil, disopyramide, dofétilide, dolasétron IV, dropéridol, érythromycine IV, fluphenazine, halofantrine, halopéridol, hydroquinidine, ibutilide, lévomépromazine, luméfantrine, méquitazine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine IV, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifene, vincamine IV, zuclopenthixol) (pour amiodarone, quinidine et sotalol voir aussi associations déconseillées)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).
Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant le traitement par le vérapamil.
+ Digoxine
Bradycardie excessive et bloc auriculo-ventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.
Amiodarone
Avec le vérapamil, par voie orale, risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillance clinique et ECG.
+ Dabigatran
Lors de l'administration concomitante de vérapamil par voie orale et de dabigatran étexilate (150 mg), un substrat de la P-gp, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont augmentée, mais l'importance de ce changement diffère en fonction du délai entre les administrations ainsi que de la forme pharmaceutique du vérapamil. La Cmax du dabigatran a augmenté d'environ 180 % et l'ASC d'environ 150% lors d'une co-administration de vérapamil 120 mg à libération immédiate 1 heure avant une dose unique de dabigatran étexilate. Aucune interaction significative n'a été observée quand le vérapamil était administré 2 heures après le dabigatran étexilate (augmentation de la Cmax d'environ 10 % et de l'ASC d'environ 20 %)
Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le vérapamil est associé au dabigatran étexilate et particulièrement en cas de saignement, notamment chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée.
+ Dronédarone
Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil. Débuter le traitement par le vérapamil aux posologies minimales recommandées, et ajuster les doses en fonction de l'ECG.
+ Erythromycine
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine, et après son arrêt.
+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'inhibiteur. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.
+ Tamsulosine
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants (prazosine, trimazosine, urapidil)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Antidépresseurs imipraminiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Neuroleptiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Clonidine, guanfacine
Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Jus de pamplemousse
Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque de survenue d'effets indésirables.
+ Doxorubicine
Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.
+ Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
+ Ticagrelor
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique.
Autres interactions
+ Agents bloquants neuromusculaires
Les données cliniques et les études chez l'animal suggèrent que le chlorhydrate de vérapamil peut potentialiser l'activité des agents bloquants neuromusculaires (curare et dépolarisants). Il peut être nécessaire de diminuer la dose de chlorhydrate de vérapamil et/ou la dose de l'agent bloquant neuromusculaire, lorsque les médicaments sont utilisés de façon concomitante.
+ Ethanol (alcool)
Augmentation des taux plasmatiques d'éthanol.
+ Almotriptan
Augmentation de la Cmax (d'environ 24%) et de l'ASC (d'environ 20%) de l'almotriptan.
+ Cimétidine
Diminution de l'élimination du vérapamil par la cimétidine après administration de vérapamil par voie intraveineuse. Augmentation de l'ASC du vérapamil (d'environ 25% pour l'énantiomère-R et d'environ 40% pour l'énantiomère-S) par diminution de l'élimination des énantiomères R et S.
+ Clarithromycine, érythromycine et télithromycine
Possible augmentation des taux de vérapamil.
+ Flecaïne
Faible effet sur la clairance plasmatique de la flécaïne (effet inférieur à 10%) mais pas d'effet sur la clairance plasmatique du chlorhydrate de vérapamil.
+ Glyburide
Augmentation de la Cmax (d'environ 28%) et de l'ASC (d'environ 26%) du glyburide.
+ Quinidine
Diminution de la clairance de la quinidine administrée par voie orale d'environ 35%. Risque d'hypotension. Un dème pulmonaire peut survenir chez les patients avec une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
+ Propranolol
Augmentation de la Cmax (d'environ 94%) et de l'ASC (d'environ 65%) du propranolol chez les patients avec un angor.
+ Sulfinpyrazone
L'effet hypotenseur peut être réduit en raison de l'augmentation (d'environ 3 fois) de l'élimination du vérapamil administré par voie orale et par diminution de la biodisponibilité d'environ 60%. Il n'y a pas de modification de la pharmacocinétique lors de l'administration du vérapamil par voie intraveineuse.
+ Théophylline
Diminution de l'élimination de la théophylline d'environ 20%. La diminution de l'élimination est moindre chez les fumeurs (environ 11%).