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Chlorhydrate d'épirubicine


Chlorhydrate d'épirubicine - cytostatique, agent intercalant.


Chlorhydrate d
Chlorhydrate d
Dénomination commune internationale:
EPIRUBICIN
Numéro CAS:
56420-45-2
Formule brute:
C27H29NO11
Nomenclature de l'UICPA:
(7S,9S)-7-[(2R,4S,5R,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

(7S,9S)-7-[[(2R,4S,5R,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

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Composés chimiques

CHLORHYDRATE D'ÉPIRUBICINE
Dénomination commune internationale:
EPIRUBICIN
Numéro CAS:
56420-45-2
Formule brute:
C27H29NO11
Nomenclature de l'UICPA:

(7S,9S)-7-[(2R,4S,5R,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

(7S,9S)-7-[[(2R,4S,5R,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

EPIRUBICIN DIMER
Numéro CAS:
1046827-43-3
Formule brute:
C54H58N2O22
EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
56390-09-1
Formule brute:
C27H29NO11.ClH

Chlorhydrate d'épirubicine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
epirubicin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
chlorhydrate d'épirubicine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
epirubicin hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Эпирубицин
Pharmacopée américaine
epirubicin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
epirubicina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
epirubicinum
Pharmacopée chinoise
表柔比星
Pharmacopée mexicaine
epirubicin
- MXP


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • lyophilisat pour solution injectable IV et pour usage intracavitaire
  • poudre pour solution pour perfusion
  • solution injectable ou pour perfusion
  • solution injectable pour perfusion
  • solution pour perfusion
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Cytostatique, agent intercalant.
L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ÉPIRUBICINE - usage parentéral

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatique et rénale normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.
Les taux plasmatiques du métabolite d'oxydo-réduction, le 13-hydroxy-dérivé ou épirubicinol, restent inférieurs à ceux du produit inchangé et évoluent parallèlement. Des glucuronides de l'épirubicine ou de l'épirubicinol circulent en quantité importante dans le plasma et sont retrouvés dans les urines et la bile.
L'épirubicine est éliminée en majeure partie par le système hépatobiliaire. La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Dosage

Dosage - ÉPIRUBICINE - usage parentéral
Solution pour perfusion
Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine.
Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.
En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant :
Bilirubine (micromoles/l)
Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique)
> 50
0 (ne pas administrer)
35 – 50
50
< 35
100
En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte tenu de la possibilité d'accumulation.
Carcinomes mammaires : des posologies jusqu'à 120 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1re ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.
Mode d'administration
Administration intraveineuse stricte.
Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.
La perfusion de solution de glucose isotonique doit être poursuivie pendant quelques minutes après l'injection de ce médicament afin de rincer la veine.
Attention :
Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment de blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Solution à diluer pour perfusion
ÉPIRUBICINE est administré par voie intraveineuse uniquement.
La sûreté et l'efficacité de l'épirubicine chez les enfants n'ont pas été établies.
Administration intraveineuse
Il est recommandé d'administrer l'épirubicine par perfusion intraveineuse continue d'une solution saline, après avoir vérifié que l'aiguille est correctement placée dans la veine. Veillez à prendre les précautions nécessaires pour éviter l'extravasation . En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.
Dose conventionnelle
Lorsque l'épirubicine est employée seule, le dosage recommandé chez les adultes est 60-90 mg/m2 de surface corporelle. L'épirubicine doit être injectée par voie intraveineuse pendant 3 à 5 minutes. La dose doit être administrée à intervalles réguliers de 21 jours, selon l'état hématologique du patient et la fonction de sa mœlle épinière.
Si des signes de toxicité apparaissent, notamment une neutropénie/fièvre neutropénique et une thrombocytopénie sévères (pouvant persister au 21ème jour), il peut être nécessaire de modifier la dose ou de reporter l'administration de la nouvelle dose.
Dose élevée
Dans le cadre d'un traitement à forte dose, l'épirubicine peut être administrée par bol intraveineux pendant 3 à 5 minutes ou par perfusion pendant 30 minutes maximum.
Cancer du poumon à petites cellules
Lorsque l'épirubicine est employée seule dans le cadre d'un traitement à forte dose du cancer du poumon, celle-ci devrait être administrée selon le régime suivant:
cancer du poumon à petites cellules (jusque-là non traité): 120 mg/m2 le 1er jour, toutes les trois semaines.
Cancer du sein
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce chez les patientes présentant des ganglions lymphatiques positifs, les doses intraveineuses recommandées varient de 100 mg/m2 (dose unique le 1er jour) à 120 mg/m2 (deux doses distinctes administrées le 1er et 8ème jour) toutes les 3 à 4 semaines, en association avec du cyclophosphamide et du 5-fluorouracil en intraveineuse et du tamoxifène par voie orale.
Les doses plus faibles (60-75 mg/m2 pour un traitement conventionnel et 105-120 mg/m2 pour un traitement à forte dose) sont recommandées pour les patientes chez lesquelles une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, l'âge ou une infiltration néoplasique de la mœlle épinière ont entraîné une détérioration de la fonction de la mœlle épinière. La dose totale par cycle peut être divisée de manière à être administrée pendant 2 à 3 jours successifs.
Les doses suivantes d'épirubicine sont fréquemment utilisées dans le cadre de monothérapies et de polychimiothérapies pour le traitement de diverses tumeurs, comme indiqué ci-dessous:
Type de cancer
Dose d'épirubicine (mg/m2)a
Monothérapie
Polychimiothérapie
Cancer ovarien avancé
60-90
50-100
Cancer gastrique
60-90
50
Cancer du poumon à petites cellules
120
120
aDoses généralement administrées le 1er, 2ème et 3ème jour à intervalles réguliers de 21 jours
Polychimiothérapie
Si l'épirubicine est employée en association avec d'autres produits cytotoxiques, la dose doit être réduite en conséquence. Les doses fréquemment administrées figurent dans le tableau ci-dessus.
Lors de l'établissement des doses maximales cumulées d'épirubicine (en général: 720 - 1 000 mg/m2), tout traitement concomitant comprenant éventuellement des médicaments cardiotoxiques doit être pris en compte.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale modérée ne semble pas nécessiter une réduction de la dose compte-tenu de la quantité limitée d'épirubicine qui passe par cette voie. Cependant, un ajustement du dosage peut s'avérer nécessaire chez les patients présentant une créatinémie >5mg/dL.
Atteinte hépatique
La principale voie d'élimination de l'épirubicine est le système hépatobiliaire. En présence d'une atteinte hépatique, la dose devrait être réduite selon le schéma suivant:
Bilirubine (µmol/l)
Dose (en % de la dose théorique)
>50
0 (Ne pas administrer)
35-50
50
<35
100
Poudre pour solution pour perfusion
Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m2 par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m2.
Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.
En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant:
Bilirubine (micromoles/l) Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique)
>50
Ne pas administrer
35-50
50
< 35
100
En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte-tenu de la possibilité d'accumulation.
Carcinomes mammaires: des posologies jusqu'à 120 mg/m2 par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastasique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.
Mode d'administration
Voie intraveineuse stricte.
Reconstituer la solution à l'aide de 5 ml (pour un flacon contenant 10 mg d'épirubicine) ou 25 ml (pour un flacon contenant 50 mg d'épirubicine) d'eau pour préparations injectables ou de solution isotonique de chlorure de sodium. La reconstitution du produit, quel que soit le solvant précité utilisé, est généralement rapide (moins de 60 secondes) et ne nécessite pas d'agitation.
Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.
Attention:
Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Contre-indications

Grossesse - Allaitement .
La prescription doit être évitée chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique.
Toxicité cardiaque majeure induite par les anthracyclines.
Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) .

Effets indésirables

Effets indésirables - ÉPIRUBICINE - usage systémique
Transitoires et réversibles à l'arrêt du traitement:
hypoplasie médullaire,
intolérance digestive (anorexie, nausées, vomissements),
asthénie,
accès fébriles,
stomatite,
aménorrhée, azoospermie,
alopécie.
Complications cardio-vasculaires rares: réduction du volume d'éjection ventriculaire, insuffisance cardiaque. Les insuffisances cardiaques surviennent habituellement pour des doses cumulatives supérieures à 900 mg/m2.
Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant l'épirubicine.
Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative .

Surdosage

Après administration d'une dose unique très élevée de ÉPIRUBICINE, un accident cardiaque aigu peut intervenir dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours suivants.
Lors des traitements avec les anthracyclines, des insuffisances cardiaques induites ont été enregistrées 6 mois après l'administration d'une dose très élevée.

Grossesse/Allaitement

ÉPIRUBICINE est contre-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement.

Interactions avec d'autres médicaments

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
+ Vaccin anti-amarile (la fièvre jaune):
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Vaccins vivants atténués (sauf la fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Tacrolimus
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

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