Pharmacodynamique
La flunarizine possède une action antihistaminique H1, antidopaminergique et anticholinergique.
La flunarizine est un antagoniste calcique sélectif. Son utilisation dans le traitement de fond de la migraine reposerait en outre sur l'opposition de façon sélective à l'entrée des ions calciques de la cellule.
La flunarizine n'a pas d'effet sur la contractilité ou la conduction cardiaque.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - FLUNARIZINE - voie orale
La flunarizine est bien absorbée atteignant un pic des concentrations plasmatiques en 2-4 heures et l'état d'équilibre en 5-6 semaines.
Absorption
La flunarizine est bien absorbée (> 80 %) au niveau du tractus gastro-intestinal, atteignant le pic des concentrations plasmatiques 2 à 4 heures après administration orale. Dans des conditions d'acidité gastrique réduite (pH gastrique plus élevé), la biodisponibilité peut être plus faible.
Distribution
La liaison de la flunarizine aux protéines plasmatiques est > 99 %. Elle a un large volume de distribution d'environ 78 L/kg chez les sujets sains et d'environ 207 L/kg chez les patients épileptiques indiquant une distribution importante dans le compartiment extra-vasculaire. Elle traverse rapidement la barrière hémato-méningée ; les concentrations cérébrales sont environ 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques.
Biotransformation
La flunarizine est métabolisée dans le foie en au moins 15 métabolites. La principale voie métabolique est le CYP2D6.
Élimination
La flunarizine est principalement éliminée sous forme de produit inchangé et de métabolites dans les fèces via la bile. Dans les 24 à 48 heures qui suivent l'administration, environ 3 % à 5 % de la dose de flunarizine administrée sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée et sous forme de métabolites et moins de 1 % est excrété dans les urines sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale d'élimination est très variable, allant de 5 à 15 heures chez la majorité des individus après administration unique. Certains sujets montrent des concentrations plasmatiques mesurables de flunarizine (> 0,5 ng/ml) pendant une période de temps prolongée (jusqu'à 30 jours), peut-être du fait d'une redistribution du produit à partir d'autres tissus.
Administration réitérée
Les concentrations plasmatiques de flunarizine atteignent l'état d'équilibre après environ 8 semaines d'administration réitérée d'une dose unique journalière et sont environ 3 fois plus élevées que celles observées après administration unique. Les concentrations de flunarizine à l'état d'équilibre sont doses-proportionnelles dans la gamme de doses comprise entre 5 mg et 30 mg.
Dosage
Dosage - FLUNARIZINE - voie orale
Comprimé sécable
Adultes jusqu'à 65 ans
5 mg (½ comprimé) par jour le soir, pendant 4 à 8 semaines.
Si une dépression, des symptômes extrapyramidaux ou un autre effet indésirable grave apparaissent, le traitement devra être arrêté .
En l'absence de réponse au bout de 8 semaines le patient sera considéré comme non répondeur et le traitement sera arrêté.
En cas de réponse clinique insuffisante, une augmentation de la dose à 10 mg (1 comprimé) par jour pourra être envisagée en fonction de la tolérance.
Ne pas dépasser une durée de traitement de plus de 6 mois.
Sujets âgés de plus de 65 ans
5 mg (½ comprimé) par jour, le soir, pendant 4 à 8 semaines.
Si une dépression, des symptômes extrapyramidaux ou un autre effet indésirable grave apparaissent, le traitement devra être arrêté .
En l'absence de réponse au bout de 8 semaines le patient sera considéré comme non répondeur et le traitement sera arrêté.
Ne pas dépasser une durée de traitement de plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Enfants de 12 ans et plus : à titre exceptionnel lorsque la migraine est invalidante : 5 mg/jour (½ comprimé) le soir. La durée de traitement ne devra pas dépasser 6 mois.
La flunarizine sera initiée et surveillée par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la migraine chez les enfants de 12 ans et plus.
Si des symptômes dépressifs, des symptômes extrapyramidaux ou un autre effet indésirable grave apparaissent, le traitement devra être arrêté .
Enfants de moins de 12 ans : l'efficacité et la sécurité d'emploi de la flunarizine n'ont pas été établies. L'utilisation de la flunarizine chez les enfants de moins de 12 ans n'est pas recommandée.
Mode d'administration
En raison des risques de somnolence et de sédation, il est préférable de prendre le médicament le soir au coucher.
Indications
Indications - FLUNARIZINE - usage systémique
Traitement de fond de la migraine lorsque les autres thérapeutiques sont inefficaces ou mal tolérées.
Contre-indications
Ce médicament NE DOIT PAS être utilisé dans les cas suivants :
Symptômes préexistants de la maladie de Parkinson .
Antécédents de symptômes extrapyramidaux .
Maladie dépressive ou antécédents de syndrome dépressif récurrents .
Effets indésirables
Effets indésirables - FLUNARIZINE - usage systémique
La sécurité d'emploi de FLUNARIZINE a été évaluée chez 247 patients traités par la flunarizine qui ont participé à deux essais contrôlés versus placebo, l'un dans le traitement de la migraine, l'autre dans le traitement des vertiges, ainsi que chez 476 patients traités par la flunarizine participant à deux essais contrôlés versus un comparateur actif dans le traitement des vertiges et/ou de la migraine (l'indication dans le traitement des vertiges a été retirée, la balance bénéfice/risque étant défavorable). Sur la base des données de sécurité poolées issues de ces essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 4 %) ont été : prise de poids (11 %), somnolence (9 %), dépression (5 %), augmentation de l'appétit (4 %) et rhinite (4 %).
Les effets indésirables rapportés avec l'utilisation de FLUNARIZINE au cours des essais cliniques (incluant les effets mentionnés ci-dessus) et après commercialisation sont regroupés dans le tableau ci-après. Les fréquences sont présentées suivant la convention suivante :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000
Très rare : < 1/10 000
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Système Organe Classe | Effets Indésirables |
Fréquences d'apparition |
Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) | Indéterminée |
Infections et infestations | | Rhinite | | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Augmentation de l'appétit | | |
Affections psychiatriques | | Dépression ; Insomnie | Syndrome dépressif ; Troubles du sommeil ; Apathie ; Anxiété | |
Affections du système nerveux | | Somnolence | Coordination anormale ; Désorientation ; Léthargie ; Paresthésie ; Impatience ; Ralentissement ; Acouphène ; Torticolis | Akathisie ; Bradykinésie ; Roue dentée (phénomène de) ; Dyskinésies ; Tremblement essentiel ; Syndrome extrapyramidal ; Parkinsonisme ; Troubles de la marche ; Sédation ; Tremblements |
Affections cardiaques | | | Palpitations | |
Affections vasculaires | | | Hypotension ; Bouffées de chaleur | |
Affections gastro-intestinales | | Constipation ; Douleurs abdominales hautes ; Nausées | Dyspepsie ; Occlusion intestinale ; Sécheresse buccale ; Troubles gastro-intestinaux ; Vomissements | |
Affections hépatobiliaires | | | | Transaminases hépatiques augmentées |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | Urticaire ; Eruption cutanée ; Hyperhidrose | Angidème ; Prurit ; Erythème |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Myalgie | Spasmes musculaires ; Contractions musculaires | Rigidité musculaire |
Affections des organes de reproduction et des seins | | Irrégularités menstruelles ; Douleur mammaire | Ménorragie ; Troubles menstruels ; Oligoménorrhée ; Hypertrophie mammaire ; Diminution de la libido | Galactorrhée |
Manifestations générales et anomalies au site d'administration | | Fatigue | dème généralisé ; dème périphérique ; Asthénie | |
Investigations | Prise de poids | | | |
Surdosage
Quelques cas de surdosages aigus ont été rapportés (doses supérieures à 600 mg).
Les principaux symptômes observés sont sédation, agitation, tachycardie.
Le traitement consiste en : administration de charbon, traitement symptomatique.
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur lutilisation de la flunarizine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, sur le développement embryonnaire/ftal, sur l'accouchement ou le développement postnatal.
En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la flunarizine pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la flunarizine est excrétée dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la flunarizine dans le lait maternel.
La décision d'interrompre l'allaitement ou de continuer/d'interrompre le traitement avec la flunarizine doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite des véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations à prendre en compte
+ Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques, ainsi que la clozapine.
+ Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.
Autres
+ Topiramate
La pharmacocinétique de la flunarizine n'est pas modifiée par le topiramate. Lors de l'administration de la flunarizine avec 50 mg de topiramate toutes les 12 heures, une augmentation de 16 % de l'exposition systémique à la flunarizine a été observée chez les patients migraineux comparable à une augmentation de 14 % observée chez les patients traités par la flunarizine seule. La pharmacocinétique du topiramate à l'état d'équilibre n'est pas modifiée par la flunarizine.
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