Topotécane

L'activité antitumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par le topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Distribution :La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m2/jour et 4 mg/m2/jour pendant 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l'homme est d'environ 40 %. Les concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heure, et diminuent de manière biexponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d'environ 3,0 à 6,0 heures. L'imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n'y a pas, ou peu, d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

Biotransformation :La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert. A part l'hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins, dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le plasma, les urines et les fèces.

Elimination :La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidien retrouvées représente 49 à 72 % de la dose de topotécan administrée par voie orale. Approximativement, 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Les dérivés O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone.In vitro, le topotécan n'a pas inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).Après la coadministration de l'inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d'elacridar (GF120918), à 100 à 1000 mg avec du topotécan oral, l'ASC(0-∞) du topotécan lactone et du topotécan total augmentait d'environ 2,5 fois .L'administration de ciclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan oral a augmenté l'ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan total respectivement d'environ 2,0 et 2,5 fois .La mesure de l'imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun alors que le Tmax était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total).

Populations particulières :Insuffisance hépatique :Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan oral n'ont pas été étudiées chez les patients avec une insuffisance hépatique .Insuffisance rénale :Les résultats d'une analyse croisée suggèrent qu'une exposition au topotécan lactone, forme active du topotécan après administration, augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone était de 9,4, 11,1 et 12,0 ng × h/ml chez des sujets dont la valeur de la clairance de la créatinine était, respectivement, supérieure à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min. Dans cette analyse, la clairance de la créatinine était calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Des résultats similaires ont été obtenus en utilisant le débit de filtration glomérulaire (ml/min) estimé par la formule MDRD corrigée pour le poids. Les patients avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min ont été inclus dans les études d'efficacité/tolérance du topotécan. Par conséquent, l'utilisation d'une dose initiale normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est considérée comme établie .A un même degré d'insuffisance rénale, les patients coréens insuffisants rénaux sont généralement plus exposés que les patients non asiatiques. La signification clinique de ces observations n'est pas totalement élucidée. Chez les patients coréens, les moyennes géométriques des valeurs de l'ASC(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone étaient de 7,9, 12,9 et 19,7 ng × h/ml chez les sujets dont les valeurs de la clairance de la créatinine étaient respectivement supérieures à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min . Il n'y a pas d'autres données sur les patients asiatiques insuffisants rénaux que celles disponibles sur les patients coréens.Sexe :Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d'TOPOTÉCANE gélule de manière cliniquement pertinente.

Après l'administration intraveineuse de topotécane à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m² par perfusion de 30 minutes, chaque jour pendant cinq jours, la clairance plasmatique a été importante, de 62 l/h (écart type 22), soit les 2/3 environ de la circulation sanguine hépatique. Le topotécane a également eu un volume de distribution important, de 132 l environ (écart type 57) et une demi-vie relativement courte de 2-3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a pas suggéré de modification pharmacocinétique au cours des 5 jours de traitement. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à l'augmentation de la dose. L'administration quotidienne répétée n'a entraîné qu'une accumulation minime ou nulle et rien n'a indiqué une modification de la pharmacocinétique après l'administration de doses multiples. Les études précliniques révèlent que la liaison du topotécane aux protéines du plasma est faible (35%) et que la distribution entre les cellules sanguines et le plasma est relativement homogène.

L'élimination du topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. Le topotécane est principalement éliminé par hydrolyse du cycle lactone aboutissant à la formation d'un carboxylate à cycle ouvert.

Le métabolisme représente moins de 10% de l'élimination du topotécane. Un métabolite N-déméthylé, dont l'activité est inférieure ou égale à celle de la molécule mère dans un test cellulaire, a été retrouvé dans l'urine, le plasma et les selles. Le rapport moyen de l'ASC substance mère/métabolite a été inférieur à 10% pour le topotécane total et le topotécane lactone. Un métabolite obtenu par O-glucuronidation du topotécane et le N-déméthyl-topotécane ont été retrouvés dans l'urine.

Au total, 71 à 76% de la dose IV administrée pendant 5 jours ont été retrouvés sous la forme de substances apparentées au médicament. Environ 51% ont été excrétés dans l'urine sous la forme de topotécane total et 3% sous celle de N-déméthyl-topotécane. L'élimination fécale de topotécane total a représenté 18% et celle du N-desméthyl métabolite 1,7%. Globalement, le N-déméthyl métabolite représente moins de 7% en moyenne (valeurs extrêmes 4 – 9%) du médicament retrouvés dans l'urine et les selles. Le topotécane-O-glucuronide et le N-déméthyl-topotécane-O-glucuronide urinaires sont inférieurs à 2,0%.

Les résultats de tests in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent la formation de faibles quantités de N-déméthyl-topotécane. In vitro, le topotécane n'a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP 2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A et CYP4A du cytochrome P450, ni n'a inhibé la dihydropyrimidine et la xanthine oxydase, des enzymes cytosolique humaines.

En cas d'association avec le cisplatine (cisplatine J1, topotécane J1 à J5), la clairance du topotécane a été diminuée au 5^e jour par rapport au premier (19,1 l/h/m² versus 21,3 l/h/m² [n=9]) .

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl), la clairance plasmatique a été réduite à 67% environ de celle d'un groupe contrôle de patients. La demi-vie du topotécane a augmenté de 30% environ, mais aucune modification nette du volume de distribution n'a été observée. La clairance plasmatique du topotécane total (formes active et inactive) n'a diminué que de 10% environ chez des insuffisants hépatiques par rapport à un groupe contrôle de patients.

La clairance plasmatique a diminué à 67% environ chez des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 41-60 mL/min) par rapport à un groupe contrôle de patients. Le volume de distribution a légèrement diminué et la demi-vie n'a donc augmenté que de 14%. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécane a été ramenée à 34% de la valeur mesurée dans le groupe témoin. La demi-vie moyenne a augmenté de 1,9 h à 4,9 h.

Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l'âge, le poids et la présence d'une ascite, n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécane total (formes active et inactive).

La pharmacocinétique du topotécane administré par perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. L'une d'elles comportait un éventail de doses de 1,4 mg/m² à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9) et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. L'autre comportait un éventail de doses de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'est pas apparu de différence significative de la pharmacocinétique du topotécane entre les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour qu'on puisse en tirer des conclusions formelles.

L'utilisation du topotécane doit être réservée aux services spécialisés dans l'administration des chimiothérapies cytotoxiques et ne doit se faire que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies .

TOPOTÉCANE doit être dilué avant d'être utilisé .

La solution diluée doit être claire, incolore à jaune clair, exempte de particules visibles.

En cas d'association avec le cisplatine, le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l'administration du premier cycle de topotécane, les patients doivent avoir un nombre initial de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion, le cas échéant).

La dose recommandée de topotécane est de 1,5 mg/m² de surface corporelle par jour, administrée en 30 minutes par perfusion intraveineuse, tous les jours pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre chaque cycle. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie .

Le topotécane ne doit pas être réadministré avant que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit ≥ 1 x 10⁹/l, celui des plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et le taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion, le cas échéant).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie consiste soit à administrer le topotécane en association avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à diminuer la dose afin de préserver le nombre des neutrophiles.

Si l'option choisie a été de réduire la dose chez les patientes présentant une neutropénie sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) depuis sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou chez les patientes dont le traitement a été retardé à cause d'une neutropénie, la dose doit être réduite par paliers de 0,25 mg/m²/jour à 1,25 mg/m²/jour (pouvant être diminuée à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

Les posologies doivent être diminuées de la même façon si le nombre de plaquettes devient inférieur à 25 x 10⁹/l. Dans les essais cliniques, le topotécane était interrompu quand la posologie avait été réduite à 1,0 mg/m²/jour et devait être encore diminuée pour contrôler les effets indésirables.

La posologie recommandée de topotécane est de 0,75 mg/m²/jour, administrée en 30 minutes par perfusion intraveineuse les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré par perfusion intraveineuse le jour 1 à la dose de 50 mg/m²/jour et après l'administration de topotécane. Ce schéma thérapeutique est répété tous les 21 jours pendant six cycles ou jusqu'à progression de la maladie.

Le topotécane ne doit pas être réadministré avant que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur ou égal à 1,5 x 10⁹/l, celui des plaquettes supérieur ou égal à 100 x 10⁹/l et le taux d'hémoglobine supérieur ou égal à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie consiste soit à administrer le topotécane en association avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à diminuer la posologie afin de maintenir le nombre de polynucléaires neutrophiles.

Si l'option choisie a été de réduire la dose chez les patientes présentant une neutropénie sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles inférieur à 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou à une infection ou chez les patientes dont le traitement a été retardé à cause d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20% jusqu'à 0,60 mg/m²/jour pour les cycles suivants (pouvant être diminuée jusqu'à 0,45 mg/m²/jour si nécessaire).

Les doses doivent être diminuées de la même façon si le nombre des plaquettes devient inférieur à 25 x 10⁹/l.

Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 mL/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécane en monothérapie chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 mL/min est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.

Dans les études cliniques du topotécane associé au cisplatine dans le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'était instauré que chez les patientes ayant une créatininémie inférieure ou égale à 1,5 mg/dl.

Il est recommandé, si la créatininémie dépasse 1,5 mg/dl au cours du traitement par l'association topotécane/cisplatine, de consulter le Résumé des Caractéristique du Produit (RCP) du cisplatine pour obtenir un avis sur la réduction de la dose ou la poursuite du traitement.

En cas d'arrêt du cisplatine, les données relatives à la poursuite du topotécane en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes.

L'expérience chez les enfants est limitée et aucune recommandation de traitement dans la population pédiatrique ne peut donc être faite .

TOPOTÉCANE en monothérapie est indiqué dans le traitement :

En association avec le cisplatine, le topotécane est indiqué chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou atteintes d'une tumeur de stade IVB. Chez les patientes précédemment exposées au cisplatine, un intervalle libre de traitement suffisant doit être respecté afin de justifier l'administration de cette association .

TOPOTÉCANE est contre-indiqué chez les patients :

Dans les études de détermination de dose réalisées chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécane en monothérapie est dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique et non hématologique n'a été observé.

Le profil d'effets indésirables du topotécane associé au cisplatine dans les études menées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus concorde avec celui observé avec le topotécane administré en monothérapie. La toxicité hématologique globale est moindre chez les patientes recevant le topotécane en association avec le cisplatine par rapport au topotécane en monothérapie, mais plus élevée qu'avec le cisplatine administré seul.

D'autres effets indésirables ont été observés lors de l'association du topotécane avec le cisplatine, mais ils ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été imputés au topotécane. La liste complète des effets indésirables associés au cisplatine est disponible dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ce médicament.

Les données de tolérance relatives au topotécane en monothérapie sont présentées ci-après.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (ensemble des événements rapportés). Les conventions de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Les effets indésirables ci-dessus peuvent survenir avec une plus grande fréquence chez les patients ayant un faible indice de performance .

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non hématologiques ci-dessous correspondent aux rapports d'effets indésirables dont la relation avec le traitement par le topotécane est jugée certaine ou possible.

Neutropénie : une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) au cours du cycle 1 a été observée chez 55% des patients, d'une durée ≥ sept jours chez 20% et, au total, chez 77% des patients (39% des cycles). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection a été observée chez 16% des patients au cours du cycle 1 et au total chez 23% des patients (6% des cycles). Le délai médian de survenue d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a persisté plus de sept jours dans 11% des cycles au total. Sur l'ensemble des patients traités au cours des essais cliniques (incluant ceux ayant présenté une neutropénie sévère et ceux n'en ayant pas présenté), 11% (4% des cycles) ont développé une fièvre et 26% (9% des cycles) ont développé une infection. De plus, 5% de l'ensemble des patients traités (1% des cycles) ont présenté une septicémie .

Thrombocytopénie : sévère (numération plaquettaire inférieure à 25 x 10⁹/l) chez 25% des patients (8% des cycles), modérée (numération plaquettaire inférieure comprises entre 25,0 et 50,0 x 10⁹/l) chez 25% des patients (15% des cycles). Le délai médian de survenue d'une thrombopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Des transfusions de plaquettes ont été pratiquées dans 4% des cycles. De cas peu fréquent de séquelles cliniquement significatives, y compris le décès par hémorragie tumorale, ont été rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb £ 8,0 g/dl) chez 37% des patients (14% des cycles). Des transfusions de concentrés globulaires ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cycles).

Les effets indésirables non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordres gastro-intestinaux tels que nausées (52%), vomissements (32%), diarrhée (18%), constipation (9%) et inflammation des muqueuses (14%). La fréquence des nausées, vomissements, diarrhée et inflammation muqueuse sévère (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4%, 3%, 2% et 1%.

Des douleurs abdominales modérées ont également été rapportées chez 4% des patients.

Une fatigue a été observée chez 25% et une asthénie chez 16% environ des patients recevant du topotécane. La fréquence de la fatigue et de l'asthénie sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3% et 3%.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15%.

Les autres événements sévères survenus chez des patients et jugés imputables ou probablement imputables au topotécane ont été l'anorexie (12%), le malaise (3%) et l'hyperbilirubinémie (1%).

De rares cas de réaction d'hypersensibilité à type d'éruption cutanée, d'urticaire, d'œdème angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été rapportés. Au cours des essais cliniques, une éruption cutanée a été rapportée chez 4% des patients et un prurit chez 1,5%.