Pharmacocinétique - usage parentéral
Absorption
Après injection intramusculaire, l'absorption du produit est rapide et complète: la biodisponibilité de la céfuroxime administrée à la posologie de 500 mg est de 92 %.
Chez l'adulte; après administration intramusculaire d'une dose unique de 750 mg, la concentration plasmatique moyenne est de 17 mg/l et après injection de 500 mg de 12,3 mg/l; elle est atteinte en moyenne en 60 minutes.
Après administration IV d'une dose unique de 750 mg et de 1,5 g, les valeurs extrêmes de Cmax sont respectivement de 53-73 mg/l et de 101-168 mg/l.
Après administration orale, le céfuroxime axetil, ester 1-acétoxy-éthyl de la céfuroxime, est rapidement hydrolysé par des estérases non spécifiques de la muqueuse intestinale.
Biodisponibilité du céfuroxime axetil:
Sous forme de comprimé:
elle est, après administration de la forme comprimé chez le sujet à jeun, de 30 à 40 %;
elle est augmentée par la prise d'aliments atteignant 50 à 60 %. Il est donc recommandé que le médicament soit absorbé 15 à 30 minutes après un repas.
Sous forme de granulé:
elle est, après administration de la forme granulé à jeun, inférieure de 20 à 25 % à celle de la forme comprimé;
elle n'est pas augmentée par la prise d'aliments pour cette forme.
Les Cmax suivantes ont été observées après une prise orale d'une dose unique de céfuroxime axetil:
10 mg/kg (granulé): 3,3 ± 0,8 mg/l.
15 mg/kg (granulé): 2,2 ± 7,4 mg/l.
Elles sont atteintes en moyenne en 1 à 6 heures.
Chez l'adulte
250 mg (comprimé): 4 à 6 mg/l.
500 mg (comprimé): 7 à 9 mg/l.
Elles sont atteintes en 2 à 3 heures après la prise du médicament lorsque celui-ci est donné après un repas.
Chez le sujet âgé
500 mg (comprimé): 10,3 mg/l ± 6,1.
Elle est atteinte en moyenne en 3 heures après une prise à jeun.
Après administration IV et IM de doses multiples, les paramètres pharmacocinétiques sériques de la céfuroxime ne sont pas modifiés, traduisant l'absence d'accumulation du principe actif.
Distribution
Diffusion tissulaire
Le céfuroxime axetil a une bonne diffusion dans les tissus de l'appareil respiratoire et de la sphère ORL permettant d'obtenir des concentrations supérieures aux CMI des germes habituellement responsables d'infections respiratoires.
Une à 4 heures après injection IM d'une dose unique de 500 mg, les concentrations varient de 1,6 à 13,7 mg/l dans le parenchyme pulmonaire; 0,4 à 5,6 mg/l dans les sécrétions bronchiques.
La céfuroxime diffuse également bien dans la peau et le secteur interstitiel ainsi que dans la bile et la vésicule biliaire, le tissu osseux et articulaire, le tissu utérin et prostatique, le tissu rénal, le tissu cardiaque et l'humeur aqueuse.
Elle traverse facilement la barrière fto-placentaire. Le passage dans le lait maternel est extrêmement faible.
Elle ne traverse pas la barrière hémato-méningée sauf en cas d'inflammation des méninges.
La diffusion tissulaire de la céfuroxime a été étudiée chez l'adulte après administration d'une dose de 500 mg de céfuroxime axetil (comprimé à jeun); les concentrations tissulaires suivantes ont été observées:
muqueuse bronchique: 2,3 à 8,0 mg/kg
crachats: 2,8 à 3,3 mg/l
liquide de recouvrement de l'épithélium pulmonaire (lavage bronchoalvéolaire): 0,2 à 7,6 mg/kg
muqueuse sinusale: 0,2 à 4,4 mg/kg
tissu amygdalien: 0,2 à 1,2 mg/kg
La diffusion tissulaire de la céfuroxime a été étudiée chez l'enfant après administration d'une dose de 250 mg de céfuroxime axetil (comprimé à jeun); les concentrations suivantes ont été observées dans le liquide auriculaire: 0,16 à 4,85 mg/l.
Taux de liaison aux protéines plasmatiques:
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, de l'ordre de 33 %.
Le volume apparent de distribution de la céfuroxime est de 25-30 l chez le sujet sain.
Elimination
La céfuroxime n'est pas métabolisée dans l'organisme et la quantité absorbée est éliminée à plus de 85 % par voie rénale sous forme inchangée dans les urines dans les 12 premières heures. L'élimination se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, cette dernière étant ralentie par le probénécide.
La demi-vie d'élimination après administration de céfuroxime axetil:
chez le nouveau-né à terme de moins de 1 mois: 3 à 5 fois plus élevée que chez l'adulte, de l'ordre de 4,5 heures chez le nouveau-né à terme de 4 jours;
chez l'enfant: est environ de 1,9 heures (granulé), chez l'enfant de plus de 1 mois, elle est de l'ordre de 1,1 heures après injection IM de 10 mg/kg;
chez l'adulte: est environ de 1,4 heures (comprimé), de 1,3 à 1,6 heures après injection IM (1,6 heures après 750 mg IM) et en moyenne de 1,1 heures après injection IV;
chez le sujet âgé: est augmentée, ne justifiant aucune réduction de la posologie tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 40 ml/mn;
en cas d'insuffisance rénale, augmente proportionnellement à la clairance de la créatinine justifiant une réduction de la posologie de moitié dès que la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/mn.
Effets indésirables - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquents sont la prolifération de Candida, l'éosinophilie, les céphalées, les sensations vertigineuses, les troubles gastro-intestinaux et l'élévation transitoire des enzymes hépatiques.
Les catégories de fréquence attribuées aux effets indésirables ci-dessous sont, pour la plupart des effets, des estimations en raison de l'absence de données appropriées (par exemple, issues d'études cliniques contrôlées versus placebo) pour le calcul des incidences. De plus, l'incidence des effets indésirables associés au céfuroxime axétil peut varier en fonction de l'indication.
Des données issues d'essais cliniques à grande échelle ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables de très fréquents à rares. Les fréquences attribuées à tous les autres effets indésirables (c'est-à-dire ceux survenant à une fréquence < 1/10 000) ont été principalement déterminées sur la base des données recueillies depuis la commercialisation et correspondent à un taux de notification plutôt qu'à une fréquence réelle. Les données issues d'essais contrôlés versus placebo n'étaient pas disponibles.
Lorsque les incidences ont été calculées à partir de données issues des essais cliniques, elles étaient basées sur les effets indésirables jugés liés au traitement (sur la base de l'évaluation réalisée par l'investigateur).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables liés au traitement, quel que soit leur grade, sont listés ci-dessous par classe de système d'organe, par fréquence et par sévérité. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent ³ 1/10 ; fréquent ³ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent ³ 1/1 000 à < 1/100 ; rare ³ 1/10 000 à < 1/1 000 ; très rare < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de système d'organe | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
Infections et infestations | Prolifération de Candida | | Prolifération de Clostridium difficile |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Eosinophilie | Test de Coombs positif, thrombocytopénie, leucopénie (parfois sévères) | Anémie hémolytique |
Affections du système immunitaire | | | Fièvre d'origine médicamenteuse, maladie sérique, anaphylaxie, réaction de Jarisch-Herxheimer |
Affections du système nerveux | Céphalées, sensations vertigineuses | | |
Affections gastro-intestinales | Diarrhées, nausées, douleurs abdominales | Vomissements | Colite pseudomembraneuse |
Affections hépatobiliaires | Elévation transitoire du taux des enzymes hépatiques | | Ictère (essentiellement ictère cholestatique), hépatite |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Eruptions cutanées | Urticaire, prurit, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique (nécrose exanthématique) (voir Affections du système immunitaire), dème angioneurotique |
Description des effets indésirables sélectionnés Les antibiotiques de la classe des céphalosporines ont tendance à être absorbés à la surface des membranes des globules rouges et à réagir avec des anticorps dirigés contre le médicament, conduisant alors à un test de Coombs positif (pouvant interférer avec les tests de compatibilité sanguine) et dans de très rares cas, à une anémie hémolytique. Une élévation transitoire du taux sérique des enzymes hépatiques a été observée et était habituellement réversible. |
Population pédiatrique
Le profil de sécurité du céfuroxime axétil chez l'enfant est conforme à celui de l'adulte