Pharmacocinétique - usage parentéral
Distribution
Concentration sérique
Chez l'adulte
Après injection de 1 g en I.V. directe, on obtient une concentration supérieure à 100µg/ml dès la 5ème minute.
La perfusion de 1 g en 4 heures conduit à un taux sérique en plateau, voisin de 15µg/ml, à partir de la 2ème heure.
Après injection de 1 g en I.M., le pic sérique, atteint à la 30ème minute, est voisin de 24µg/ml.
Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 minutes), on obtient une concentration maximale supérieure à 40 µg/ml au bout de 20 minutes.
Après injection de 500 mg en I.M., on obtient une concentration maximale de 12µg/ml à la 30ème minute.
Les concentrations sériques maximales après injection IV de 15 mg/kg de céfotaxime ne varient pas significativement en tenant compte du degré de l'insuffisance rénale.
Chez l'enfant
Après administration chez l'enfant ou le nourrisson, de 25 mg/kg par voie I.M. ou I.V., les taux sériques sont, respectivement, de 25,3 ± 4,7 µg/ml au bout d'une demi-heure et de 53,3 ± 10,3 µg/ml au bout de 5 minutes.
Demi-vie d'élimination
Chez l'adulte
Elle est de l'ordre de :
40 min en I.V. 80 min en I.M.
La demi-vie d'élimination du céfotaxime est peu modifiée en cas d'insuffisance rénale. Par contre, celle du métabolite désacétyl-céfotaxime devient importante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/min.
Chez l'enfant
Elle est de l'ordre de 1 h environ par voie I.M. ou I.V.
Elle est environ deux fois plus élevée chez le nouveau-né à terme et jusqu'à 2 à 5 fois plus élevée chez le prématuré.
Diffusion humorale et tissulaire
Diffusion dans le liquide d'ascite non infecté de malades cirrhotiques :
après injection I.M. de 1 g toutes les 12 heures, les concentrations, variables d'un sujet à l'autre, atteignent leur maximum à la 2ème heure.
Une heure après, le taux moyen est de 7,32 µg/ml. Deux heures après, le taux moyen est de 9,97 µg/ml.
Concentration dans le mucus bronchique :
les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3ème heure en I.M. et dès la 2ème heure en I.V.
Après 1 g en I.M., le taux moyen est de 1,20 µg/ml. Après 2 g en I.V., le taux moyen est de 2,20 µg/ml.
Concentrations moyennes maximales dans les crachats :
après 2 g en I.V. : 2,91 ± 2,08 µg/ml (à la 2
ème heure). après 1 g en I.M. : 1,33 ± 0,43 µg/ml (à la 4
ème heure).
Les taux moyens dans les tissus bronchique et pulmonaire
une heure après une dose de 2 g I.V., ont été respectivement de 7,5 µg/g et de 5,3µg/g. Trois heures après la dernière injection I.M. de 1 g (posologie : 1 g x 2/jour), la moyenne des concentrations pulmonaires a été de 17,89 µg/g.
Pénétration dans le liquide pleural :
Chez 6 adultes atteints de pleurésie exsudative recevant 1 g en I.V., les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3ème heure.
Une heure après, le taux moyen est de 6,8 ± 4,9 µg/ml. Trois heures après, le taux moyen est de 7,1 ± 3,5 µg/ml.
Chez 6 enfants atteints de pleurésie purulente et recevant 25 mg/kg toutes les 6 heures par voie I.V. ou par voie I.M., les concentrations maximales étaient obtenues généralement à la 3ème heure (le taux moyen est de 3 µg/ml après I.M. et 5,5 µg/ml après I.V.) et restaient encore importantes à la 6ème heure (le taux moyen est de 2,5µg/ml après I.M. et 4,4 µg/ml après I.V.).
Concentration dans le liquide d'otite :
chez l'enfant recevant 50 mg/kg/jour par voie I.M., la concentration, évaluée 1 heure après l'injection du matin, était d'environ 1 µg/ml, ce taux persiste en plateau pendant plusieurs heures. après injection I.V., les taux sont de 2 à 3 µg/ml, mais ils diminuent plus rapidement. lorsque la dose injectée par voie I.M. est de 100 mg/kg/jour, les concentrations sont de 15 à 20 µg/ml.
Concentration dans le L.C.R. :
chez 4 sujets ayant une méningite, les concentrations ont été de 2,25 à 15,2 µg/ml, 2heures après administration de 1 ou 2 g par voie veineuse. chez 13 enfants atteints de méningite bactérienne d'étiologies diverses, on a observé une concentration maximale de l'ordre de 14 µg/ml, 1 ou 2 heures après l'injection d'une dose de 25 ou 50 mg/kg par voie veineuse.
Concentration dans l'os :
les concentrations, variables selon les individus et la dose utilisée, atteignent 15,4 µg/ml avec une posologie de 2 g I.M. x 3 et 5,4 µg/ml, une heure après une dose unique de 2g par voie I.V.
Concentration dans l'humeur aqueuse :
chez les sujets atteints de cataracte, recevant 2 g I.V., les concentrations obtenues, une heure après, sont de 0,265 à 2,30 µg/ml (moyenne : 0,914 µg/ml).
Concentration dans le tissu prostatique :
après injection I.V. de 2 g chez 26 malades, la concentration dans le tissu prostatique atteint une valeur moyenne de 10,12 µg/g en 30-35 minutes et de 22,46 µg/g en 90minutes.
Passage dans le lait :
2 à 3 heures après une injection I.V. de 1 g, la concentration moyenne est de 0,35 µg/ml ± 0,09 (extrêmes : 0,25 à 0,52). Après la 6
ème heure, ce taux est de 0 à 0,22 µg/ml.
Passage transplacentaire :
après 1 g I.V., les concentrations obtenues sont les suivantes :
placenta £ 2,45 µg/g liquide amniotique £ 3,3 µg/ml ftus : sérum £ 6,7 µg/ml rein £ 6,3 µg/g poumon £ 2,4 µg/g L.C.R. £ 2,1 µg/ml
La liaison aux protéines est de l'ordre de 20 à 40 %.
Biotransformation
Il existe dans le sang un dérivé désacétylé dont l'activité varie selon les germes de 1/2 à 1/10 de celle du céfotaxime. Au moins 20 % de la dose injectée sont retrouvés dans les urines des 24 heures sous forme d'un dérivé désacétylé.
Excrétion
Urinaire
Chez l'adulte
La concentration urinaire est de l'ordre de 1 000 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.M., (élimination de 60 ± 4 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 1300 µg/ml dans les 4 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.V. directe (élimination de 64 ± 1,5 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 600 µg/ml dans les 4 heures suivant la perfusion veineuse de 1 g en 4 heures (élimination de 50 % dans les 12 heures). La concentration urinaire est de l'ordre de 560 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 500 mg en I.M., avec une élimination dans les 24 heures de 61 ± 6 %. Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 min), l'élimination dans les 24heures est de 63 ± 9 %.
Chez l'enfant
L'excrétion urinaire était chez 38 enfants (de 3 semaines à 12 ans), après une dose de 25 mg/kg en I.V., de 56,3 ± 7,8 % de la dose administrée au bout de 6 heures.
Biliaire
Après injection I.M. de 500 mg toutes les 8 heures, on obtient un taux moyen de l'ordre de 2 µg/ml dans la bile hépatique (5 sujets). Après injection I.V. de 1 g toutes les 6 heures, on obtient des taux moyens très supérieurs dans la bile vésiculaire (33,7 à 49,3 µg/ml), mais très faibles dans la paroi vésiculaire : 1 µg/g (5 sujets).
Effets indésirables - usage systémique
Les effets indésirables ont été présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
| Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) | Rare (≥ 1/10000, < 1/1000) | Très rare (< 1/10000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles) |
Infections et infestations | | | | | | surinfection |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | leucopénie, éosinophilie, thrombocytopénie | | | neutropénie, agranulocytose en particulier lors de traitement prolongé , anémie hémolytique , pancytopénie |
Affections du système immunitaire | | | réaction de Jarisch-Herxheimer* | | | réactions anaphylactiques, angio-dème, bronchospasme, choc anaphylactique |
Affections du système nerveux | | | convulsions | | | maux de tête, sensation vertigineuse, encéphalopathie** . |
Affections cardiaques | | | | | | arythmie suite à une perfusion rapide à travers un cathéter veineux central |
Affections gastro-intestinales | | | diarrhée | | | nausée, vomissement, douleur abdominale, colite pseudomembraneuse |
Affections hépatobiliaires | | | augmentations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, LDH, gamma-GT et/ou phosphatase alcaline) et/ou bilirubine*** | | | atteinte hépatique, parfois avec ictère |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | rash, prurit, urticaire | | | érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell , pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) |
Affections rénales et urinaires | | | diminution de la fonction rénale / augmentation de la créatinine (particulièrement lors de la coprescription d'aminosides et de diurétiques puissants) | | | néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | pour l'administration IM : douleur au point d'injection | | fièvre, réactions inflammatoires au point d'injection incluant phlébite et thrombophlébite | | | veinite |
*Réaction de Jarisch-Herxheimer :
Pendant le traitement d'une borreliose, une réaction de Jarisch-Herxheimer peut apparaître pendant les 1ers jours du traitement. L'apparition d'un ou plusieurs des symptômes suivants a été reportée après plusieurs semaines de traitement d'une borreliose : rash cutané, démangeaison, fièvre, leucopénie, augmentation des enzymes du foie, difficulté à respirer, gêne au niveau des articulations.
**Les bêtalactamines, incluant le céfotaxime, exposent au risque d'encéphalopathie (ce qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.
***Désordres hépatobiliaires :
Une augmentation des enzymes du foie (ALAT, ASAT, LDH, gamma-GT et/ou phosphatase alcaline) et/ou bilirubine a été observée. Ces anomalies peuvent rarement dépassées 2 fois la limite supérieure des valeurs normales et peuvent traduire une atteinte hépatique, habituellement d'origine cholestatique qui le plus souvent est asymptomatique.
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