Pharmacodynamique
L'isoflurane est un agent d'anesthésie générale utilisé par inhalation. Il permet une induction et un réveil rapide.
Induction de l'anesthésie :
L'isoflurane a une odeur d'éther légèrement piquante qui risque de limiter la vitesse d'induction, mais malgré cela, l'induction se fait rapidement. La salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent être stimulées chez les enfants et être à l'origine d'un laryngospasme.
Les réflexes pharyngés et laryngés sont rapidement diminués ce qui facilite l'intubation trachéale.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ISOFLURANE - voie inhalée
En moyenne, 95 % d'isoflurane sont retrouvés dans l'air expiré.
L'augmentation postopératoire de l'excrétion de fluorures représente moins de 0,2 % de la quantité du fluor présent dans l'isoflurane. Le métabolite principal détecté dans les urines est le fluorure organique, l'acide trifluoroacétique.
Chez les patients anesthésiés par l'isoflurane, le taux sérique moyen de fluorures inorganiques est très nettement inférieur à celui qui serait susceptible d'altérer la fonction rénale d'un sujet normal.
Dosage
Dosage - ISOFLURANE - voie inhalée
Gaz pour inhalation
Voie inhalée.
Des évaporateurs spécialement calibrés pour l'isoflurane doivent être utilisés afin de contrôler avec précision la concentration de l'anesthésique délivré.
La concentration alvéolaire minimale chez l'adulte d'âge moyen est en moyenne 1,15 % en oxygène pur. Elle est plus faible chez les sujets âgés.
Lorsque le gaz vecteur est un mélange d'oxygène protoxyde d'azote à 50 %, la concentration alvéolaire minimale de l'isoflurane se situe aux environs de 0,65 %.
Induction de l'anesthésie :
Quand on utilise l'isoflurane comme seul agent d'induction anesthésique, il est recommandé de commencer l'induction avec une concentration de 0,5%. Les concentrations de 1,3-3,0 % produisent habituellement une anesthésie chirurgicale en 7-10 minutes.
Comme l'isoflurane a une odeur légèrement piquante, pour empêcher la toux, il est préférable de faire précéder son utilisation par l'injection d'un agent d'anesthésie par voie intraveineuse : un barbiturique d'action rapide ou un autre produit comme le propofol, l'étomidate ou le midazolam. D'autre part, l'isoflurane peut être utilisé avec de l'oxygène ou avec un mélange oxygène / protoxyde d'azote.
Entretien de l'anesthésie :
Une anesthésie adéquate pour la chirurgie peut être maintenue avec une concentration d'isoflurane de 0,5 à 1,5 % dans un mélange oxygène / protoxyde d'azote. Une concentration d'isoflurane plus élevée (0,75 à 2,0 %) sera nécessaire si l'isoflurane est donnée avec de l'oxygène seul.
La concentration affichée sur l'évaporateur doit être augmentée en cas d'utilisation d'un circuit avec réinhalation des gaz expirés à bas débit de gaz frais.
Concentrations alvéolaires minimales de l'isoflurane chez l'homme (MAC) :
CHEZ L'ADULTE |
Age | Valeur moyenne des CAM de l'isoflurane dans 100% d'O2 | Valeur moyenne des CAM de l'isoflurane dans 70% de N2O |
26 ± 4 ans | 1,28 % | 0,56 % |
44 ± 7 ans | 1,15 % | 0,50 % |
64 ± 5 ans | 1,05 % | 0,37 % |
POPULATION PEDIATRIQUE |
Age | Valeur moyenne des CAM de l'isoflurane dans 100% d'O2 |
Prématurés, âge gestationnel < 32 semaines | 1,28 % |
Prématurés, âge gestationnel 32 - 37 semaines | 1,41 % |
0 - 1 mois | 1,60 % |
1 - 6 mois | 1,87 % |
6 - 12 mois | 1,80 % |
1 - 5 ans | 1,60 % |
Prémédication préparation à l'anesthésie :
Les médicaments utilisés en prémédication de l'anesthésie doivent être adaptés au patient en tenant compte de l'effet dépresseur de l'isoflurane sur la fonction respiratoire. L'utilisation de médicaments anticholinergiques est une question de choix, mais peut être conseillée pour l'induction de l'anesthésie par inhalation en pédiatrie.
Induction de l'anesthésie chez l'enfant :
L'isoflurane n'est pas recommandé en tant qu'agent d'induction de l'anesthésie par inhalation chez le nourrisson et l'enfant en raison du risque de toux, apnée, désaturation, augmentation des sécrétions et laryngospasme .
Liquide pour inhalation par vapeur
Induction de l'anesthésie:
Quand on utilise l'isoflurane comme seul agent d'induction anesthésique, il est recommandé de commencer l'induction avec une concentration de 0,5 %. Les concentrations de 1,3-3,0% produisent habituellement une anesthésie chirurgicale en 7-10 minutes.
Comme l'isoflurane a une odeur légèrement piquante, pour empêcher la toux, il est préférable de faire précéder son utilisation par l'injection d'un agent d'anesthésie par voie intraveineuse : un barbiturique d'action rapide ou un autre produit comme le propofol, l'étomidate ou le midazolam. D'autre part, l'isoflurane peut être utilisé avec de l'oxygène ou avec un mélange oxygène/protoxyde d'azote.
Entretien de l'anesthésie:
Une anesthésie adéquate pour la chirurgie peut être maintenue avec une concentration d'isoflurane de 0,5 à 1,5 % dans un mélange d'oxygène/protoxyde d'azote. Une concentration d'isoflurane plus élevée (0,75 à 2,0 %) sera nécessaire si l'isoflurane est donnée avec de l'oxygène seul.
La concentration affichée sur l'évaporateur doit être augmentée en cas d'utilisation d'un circuit avec réinhalation des gaz expirés à bas débit de gaz frais.
Concentrations alvéolaires minimales de l'isoflurane chez l'homme (CAM):
| Age | O2 = 100 % | O2 + N2(70 %) |
| 26 ± 4 | 1,28 % | 0,56 % |
| 44 ± 7 | 1,15 % | 0,50 % |
| 64 ± 5 | 1,05 % | 0,37 % |
Concentrations alvéolaires minimales dans la population pédiatrique (CAM):
Age | O2 = 100 % |
Nouveau-nés prématurés < 32 semaines d'âge gestationnel | 1.28% |
Nouveau-nés prématurés 32 - 37 semaines d'âge gestationnel | 1.41 % |
0 - 1 mois | 1.60 % |
1 - 6 mois | 1.87 % |
6 - 12 mois | 1.80 % |
1 - 5 ans | 1.60 % |
Prémédication :
Les médicaments utilisés en prémédication doivent être sélectionnés en fonction de chaque patient en tenant compte de l'effet dépresseur de l'isoflurane sur le système respiratoire. L'utilisation de médicaments anticholinergiques est une question de choix, mais peut être conseillée pour l'induction de l'anesthésie par inhalation en pédiatrie.
Induction de l'anesthésie chez les enfants :
L'isoflurane n'est pas recommandé pour l'induction de l'anesthésie pas inhalation chez les nourrissons et les enfants en raison de l'apparition d'une toux, d'une apnée volontaire, d'une désaturation, d'une augmentation des sécrétions et de laryngospasmes .
Mode d'administration
Voie inhalée
Des évaporateurs spécialement calibrés pour l'isoflurane doivent être utilisés afin de contrôler avec précision la concentration de l'anesthésique délivré.
La concentration alvéolaire minimale chez l'adulte d'âge moyen est en moyenne 1,15 % en oxygène pur. Elle est plus faible chez les sujets âgés.
Lorsque le gaz vecteur est un mélange d'oxygène - protoxyde d'azote à 50 %, la concentration alvéolaire minimale de l'isoflurane se situe aux environs de 0,65 %.
Indications
Indications - ISOFLURANE - voie inhalée
Anesthésie générale par inhalation, utilisable en induction et entretien.
Contre-indications
Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:
Hypersensibilité à l'isoflurane ou aux autres agents anesthésiques halogénés.
Sujets ayant des antécédents, personnels ou familiaux, connus ou suspectés d'hyperthermie maligne
Effets indésirables
Effets indésirables - ISOFLURANE - voie inhalée
Synthèse du profil de sécurité
Les effets indésirables observés lors de l'administration d'isoflurane sont généralement des exacerbations dose‑dépendantes des effets pharmacologiques et incluent dépression respiratoire, hypotension et arythmies. Les effets indésirables graves potentiels sont une hyperthermie maligne, hyperkaliémie, une élévation de la créatine kinase sérique, une myoglobinurie, des réactions anaphylactiques et une toxicité hépatique . Des frissons, des nausées, des vomissements, un iléus, une agitation et des délires; ont été observés pendant la période post-opératoire.
Synthèse des effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation. La fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles, elle est donc « indéterminée ».
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Intoxication par le monoxyde de carbone (carboxyhémoglobinémie)
Affections du système immunitaire :
réaction anaphylactique*
hypersensibilité*
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
hyperkaliémie
élévation de la glycémie
Affections psychiatriques :
agitation
délires
modifications de l'humeur : de légers changements de l'humeur et des symptômes peuvent persister sur une durée pouvant aller jusqu'à six jours
Affections du système nerveux :
convulsions
confusion mentale : peut entraîner une légère diminution des fonctions cognitives pendant les deux à quatre jours suivant l'anesthésie
Affections cardiaques :
arythmies
augmentation de la fréquence cardiaque : sous ventilation assistée, en normocapnie, le débit cardiaque tend à se maintenir malgré l'approfondissement de l'anesthésie, grâce surtout à une augmentation de la fréquence cardiaque.
L'hypercapnie qu'il est possible d'observer en ventilation spontanée peut accroître la fréquence et le débit cardiaque au-dessus de leur valeur chez le sujet éveillé.
arrêt cardiaque, bradycardie et tachycardie ont été observés avec des agents anesthésiques inhalés, incluant l'isoflurane.
des cas d'allongement de l'intervalle QT, associés à des torsades de pointes (fatals, dans des cas exceptionnels) ont été rapportés.
Affections vasculaires :
hypotension artérielle (qui tend à redevenir normale avec le stimulus chirurgical). Cette baisse de la pression artérielle est liée à une vasodilatation périphérique en relation directe avec la profondeur de l'anesthésie
hémorragie : chez des patientes ayant subi une interruption de grossesse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
bronchospasme dû à l'irritation des voies aériennes, rapporté avec des agents anesthésiques inhalés
dyspnée*
sifflement*
dépression respiratoire
laryngospasme dû à l'irritation des voies aériennes, rapporté avec des agents anesthésiques inhalés
Affections gastro-intestinales :
iléus
nausées et vomissements au réveil
Affections hépatobiliaires :
élévation de la bilirubinémie
atteinte hépatocellulaire, très rares observations d'hépatite cytolytique rapportées après anesthésie à l'isoflurane
nécrose hépatique
Affection de la peau et du tissu sous-cutané :
dème facial*
dermatite de contact*
rash*
Affections du rein et des voies urinaires :
augmentation de la créatininémie
diminution du taux d'urée sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
hyperthermie maligne : de même que les autres agents anesthésiques de ce type, l'isoflurane peut être à l'origine d'une hyperthermie maligne. De rares cas ont été observés chez l'homme après une anesthésie par l'isoflurane
gêne thoracique*
frissons au réveil
Investigations :
augmentation du taux de leucocytes : des élévations transitoires du taux de leucocytes ont été observées, même en l'absence de stress chirurgical
élévation des enzymes hépatiques
augmentation du taux de fluorures : des élévations minimales des taux sériques de fluorure inorganique, dues au métabolisme de l'agent, surviennent pendant et après une anesthésie à l'isoflurane. Il est peu probable que les taux faibles de fluorure inorganique sérique observés (moyenne : 4,4 µmol/l dans une étude) puissent entraîner une toxicité rénale car ils sont très inférieurs aux seuils proposés pour la néphrotoxicité
anomalies de l'électroencéphalogramme et des convulsions ont été observées avec isoflurane
diminution de la cholestérolémie
diminution des phosphatases alcalines sanguines
* De rares cas d'hypersensibilité (tels que dermatite de contact, rash, dyspnée, sifflement, difficultés respiratoires, gêne thoracique, dème du visage facial ou réaction anaphylactique) ont été observés, en particulier lors d'une exposition professionnelle au long cours prolongée à des agents anesthésiques inhalés, dont l'isoflurane. Ces réactions ont été confirmées par des tests cliniques (comme le test de provocation à la méthacholine). Cependant, en raison de l'exposition concomitante à de multiples produits susceptibles d'induire des réactions d'hypersensibilité, les réactions anaphylactiques observées lors d'une exposition aux anesthésiques inhalés restent d'étiologie incertaine.
Des cas isolés d'augmentation de carboxyhémoglobine ont été rapportés avec l'utilisation des agents inhalés fluorés (par exemple : desflurane, enflurane et isoflurane).
Population pédiatrique
L'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares cas d'hyperkaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès chez des enfants pendant la période post-opératoire .
Pendant l'induction de l'anesthésie, la salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent augmenter et entraîner un laryngospasme .
Autres populations particulières
Maladie neuromusculaire :
L'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares cas d'hyperkaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès chez des enfants pendant la période post-opératoire . Les patients présentant une maladie neuromusculaire latente ou manifeste, en particulier une dystrophie musculaire de Duchenne, apparaissent être plus vulnérables. Il est recommandé de traiter précocement et de manière agressive l'hyperkaliémie et les arythmies résistantes ainsi que de rechercher par la suite une maladie neuromusculaire latente .
Patients âgés :
Des concentrations plus faibles d'isoflurane sont généralement nécessaires pour maintenir l'anesthésie chirurgicale chez les patients âgés .
L'isoflurane, comme les autres agents inhalés, a un effet relaxant sur l'utérus avec un risque potentiel de saignement utérin.
Surdosage
Une hypotension et une détresse respiratoire ont été observées. Une surveillance étroite de la pression sanguine et de la respiration est recommandée. Des mesures complémentaires peuvent être nécessaires pour corriger l'hypotension et la détresse respiratoire résultant d'une anesthésie très profonde.
En présence d'un surdosage, il est nécessaire d'arrêter l'administration du produit; il convient d'entreprendre alors une ventilation assistée ou une ventilation contrôlée suivant les circonstances.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'isoflurane chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène .
Isoflurane ne devra être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel.
L'isoflurane relaxe le muscle utérin, et la concentration la plus faible possible d'isoflurane doit être administrée pour les interventions obstétricales.
L'utilisation d'isoflurane, à des doses allant jusqu'à 0,75%, a été démontrée sans risque pour l'entretien de l'anesthésie lors d'une césarienne.
Allaitement
Aucune information n'est disponible sur l'élimination d'isoflurane ou de ses métabolites dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel, une attention particulière sera observée lors de l'administration d'isoflurane à une femme allaitant.
Fertilité
Sans d'objet.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV)
Risque de troubles du rythme ventriculaire par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
IMAO non sélectif
Risque de collapsus per opératoire.
Arrêter l'IMAO 15 jours avant l'intervention.
Isoprénaline
Troubles du rythme ventriculaires graves, par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Adrénaline(voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)
Troubles du rythme ventriculaires graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
Limiter l'apport : par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.
Des doses d'adrénaline supérieures à 5 mcg/kg, lorsqu'elles sont administrées en sous-muqueuse, peuvent entraîner des arythmies ventriculaires multiples
Sous isoflurane, la sensibilité myocardique à l'adrénaline est plus faible qu'avec l'halothane.
Antagonistes calciques
L'isoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités par des antagonistes calciques, surtout ceux appartenant à la famille des dihydropyridines à cause du risque d'addition des effets inotropes négatifs.
Benzodiazépines, opioïdes et autres médicaments sédatifs
Les benzodiazépines et les opioïdes diminuent probablement la CAM de l'isoflurane de la même manière que les autres anesthésiques inhalés. L'administration de l'isoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opioïdes couramment utilisés en chirurgie.
En association avec l'isoflurane, les opioïdes tels que l'alfentanil et le sufentanil peuvent entraîner par synergie une chute de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine et de la fréquence respiratoire.
Bêta-bloquants (sauf esmolol)
Risque de réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, par inhibition bêta-adrénergique, qui peut être levée durant l'intervention par des bêta-stimulants.
En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal.
Informer l'anesthésiste de ce traitement.
Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Risque de réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, par inhibition bêta-adrénergique, qui peut être levée durant l'intervention par des bêta-stimulants.
En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal.
Informer l'anesthésiste de ce traitement.
Isoniazide
Risque de potentialisation de l'effet hépatotoxique, avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.
En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence le traitement par l'isoniazide, une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.
Associations à prendre en compte
+ Les myorelaxants.
L'action des relaxants musculaires utilisés de façon courante est fortement potentialisée par l'isoflurane, l'effet étant plus prononcé avec les agents non dépolarisants. La néostigmine inverse les effets myorelaxants des agents non dépolarisants mais n'a pas d'effet sur les propriétés myorelaxantes d'isoflurane lui-même.
Sympathomimétiques indirects
Poussée hypertensive per opératoire.
En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.
Protoxyde d'azote (N2O)
La concentration alvéolaire minimale est réduite chez l'adulte .
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