Absorption
A la suite de l'administration de la solution aqueuse par voie intramusculaire, la disponibilité systémique est comparable à une administration intraveineuse. Toutefois, les pics sériques obtenus (Cmax) sont inférieurs.
Métabolisme
Le folinate disodique est un racémate dans lequel la forme L (acide L-5-formyltétrahydrofolique, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.
Le principal produit métabolique de l'acide folinique est l'acide 5-méthyltétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est essentiellement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide folinique n'est pas connu.
Des pics sériques de la substance mère (acide D/L-5-formyltétrahydrofolique, acide folinique) sont obtenus 10 minutes après l'administration intraveineuse.
L'AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-méthyl-THF étaient 28,4±3,5 mg.min/l et 129±112 mg.min/l après une dose de 25 mg. L'isomère inactif D est présent en plus fortes concentrations que l'acide L-5-formyltétrahydrofolique.
Elimination
La demi-vie d'élimination est de 32-35 minutes pour la forme active L et de 352-485 minutes pour la forme inactive D.
La demi-vie terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après administration par voie intraveineuse et intramusculaire).
Excrétion
80-90 % dans les urines (métabolites inactifs des acides 5- et 10-formyltétrahydrofoliques), 5-8 % dans les selles.
Pour les deux indications thérapeutiques:
Dérèglements du système immunitaire
Très rares, y compris les cas accessoires (<0,01 %):
Réactions allergiques, notamment réactions anaphylactoïdes et urticaire.
Troubles psychiatriques
Rares (0,01-0,1 %):
Insomnie, agitation et dépression après l'administration de fortes doses.
Troubles digestifs
Rares (0,01-0,1 %):
Troubles digestifs après l'administration de fortes doses.
Troubles neurologiques
Rares (0,01-0,1 %):
Troubles généraux liés au mode d'administration
Peu fréquents (0,1-1 %):
Des fièvres ont été observées après l'administration de folinate en solution injectable
Association avec le 5-fluorouracile:
La marge d'innocuité dépend généralement du schéma posologique du 5-fluorouracile utilisé en raison de la potentialisation des toxicités du 5-fluorouracile:
Schéma posologique mensuel:
Troubles digestifs
Très fréquents (>10 %)
Vomissements et nausées.
Troubles généraux et conditions du site d'administration
Très fréquents (>10 %)
Toxicité muqueuse (sévère).
Pas de potentialisation d'autres toxicités du 5-fluorouracile (par exemple, neurotoxicité).
Schéma posologique hebdomadaire:
Troubles digestifs
Très fréquents (>10 %)
Diarrhée avec fortes toxicités, et déshydratation, entraînant une hospitalisation voire le décès.
Le folinate disodique doit être uniquement administré par voie intramusculaire ou intraveineuse et non par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés suite à l'administration d'acide folinique par voie intrathécale pour traiter un surdosage de méthotrexate administré par voie intrathécale.
Généralités
Le folinate disodique doit être utilisé en association avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile uniquement sous la direction de praticiens ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse.
Le traitement par folinate disodique peut masquer une anémie pernicieuse ou d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
De nombreux médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse de l'ADN - entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mécaptopurine, thioguanine). Une macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide folinique.
Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne,
primidone et imides succiniques, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants.
Folinate disodique / 5- fluorouracile Le folinate disodique peut augmenter le risque de toxicité du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées ou chez les patients affaiblis. Les manifestations les plus courantes, pouvant limiter la dose, sont les suivantes: leucopénie, mucite, stomatite et/ou diarrhée. Lorsque le folinate disodique et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être davantage réduite en cas de toxicité que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.
Le traitement par folinate disodique associé au 5-fluorouracile ne doit pas être entrepris ou poursuivi chez les patients présentant des signes de toxicité gastro-intestinale, quelle qu'en soit la gravité, avant résolution complète de la symptomatologie
La diarrhée étant un symptôme de toxicité gastro-intestinale, les patients souffrant de diarrhée doivent faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif jusqu'à résolution de celle-ci, une détérioration clinique rapide et fatale étant à redouter. En cas de diarrhée et/ou de stomatite, il est recommandé de réduire la dose de 5-FU jusqu'à disparition totale des symptômes. Les personnes âgées et les patients ayant une mauvaise condition physique suite à leur maladie sont particulièrement exposés à ces toxicités. Ces patients doivent par conséquent être traités avec un soin particulier.
Chez les patients âgés et les patients qui ont subi une radiothérapie préalable, il est recommandé de commencer par une dose réduite de 5-fluorouracile.
Folinate disodique/méthotrexate
Pour plus de détails sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, se reporter au RCP du méthotrexate.
Le folinate disodique n'a aucun effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de métabolite dans le rein. Les patients chez lesquels l'élimination précoce du méthotrexate est différée sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à une excrétion différée du méthotrexate et peut augmenter le besoin de fortes doses ou d'une prolongation du traitement par folinate disodique.
Des doses excessives de folinate disodique doivent être évitées car elles peuvent altérer l'action antitumorale du méthotrexate, en particulier en cas de tumeurs du SNC, le folinate disodique s'accumulant en cas de cures répétées.
La résistance au méthotrexate entraînée par la diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique car les deux médicaments partagent le même système de transport.
Un surdosage accidentel par un antagoniste de l'acide folique tel que le méthotrexate doit être traité comme une urgence médicale. A mesure qu'augmente l'intervalle entre l'administration de méthotrexate et le sauvetage folinique, l'efficacité de neutralisation des toxicités du folinate disodique diminue.
La possibilité que le patient prenne d'autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par exemple, des médicaments qui peuvent entraver l'élimination du méthotrexate ou la fixation à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte en cas de constatation d'anomalies biologiques ou de toxicités cliniques.
Ce produit contient du sodium: 5,5 mg/ml Na+, équivalent à 14,0 mg/ml et à 0,24 mmol/ml de NaCl. Cela doit être pris en considération par les patients suivant un régime à faible teneur en sodium et en cas d'utilisation pédiatrique.
Français
Русский
