Absorption
Après l'administration orale de la substance active micronisée simple, l'absorption semble complète. Une large proportion de la substance active non formulée est absorbée dans l'iléon et le côlon ascendant.
La disponibilité systémique du budésonide après l'administration unique de Cortiment comprimés chez des volontaires sains a été comparée à celle d'Entocort. Le résultat s'est avéré similaire, environ 10 %, en raison de l'effet de premier passage hépatique. Les concentrations plasmatiques maximales du budésonide s'élèvent à environ 1,3-1,8 ng/mL 13 à 14 heures après l'administration. L'administration concomitante de Cortiment comprimés et d'aliments n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur l'absorption. Il n'y a pas de risque d'accumulation du médicament en cas d'administration répétée.
Distribution
Le budésonide présente un volume de distribution élevé (environ 3 L/kg). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85-90%.
Biotransformation
Le budésonide subit une biotransformation importante dans le foie, où il est dégradé en métabolites à faible activité glucocorticoïde. L'activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6β-hydroxy-budésonide et le 16α-hydroxy-prednisolone, n'atteint pas 1 % de celle du budésonide. Le métabolisme du budésonide dépend essentiellement du CYP3A, une sous-famille du cytochrome P450.
Élimination
La vitesse d'élimination du budésonide est limitée par son absorption. Le budésonide présente une clairance systémique élevée (environ 1,2 L/min).
Population pédiatrique
Aucune donnée ou expérience n'est disponible concernant la pharmacocinétique de Cortiment chez la population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques avec Cortiment sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique sont présentés dans le tableau 2.
Dans les études cliniques de phases II et III, l'incidence des effets indésirables observés avec Cortiment, à la dose recommandée de 9 mg/jour, était comparable à celle observée avec le placebo. La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée et de nature non grave.
Les effets indésirables rapportés sont énumérés selon leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
Tableau 1. Effets Indésirables associés à Cortiment rapportés au cours des études cliniques avec plus de 1 cas (N=255)
Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes | Terme préférentiel de l'effet indésirable |
Fréquent | Peu fréquent |
Infections et infestations | | Grippe |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | Leucocytose |
Affections psychiatriques | Insomnie | Changements d'humeur |
Affections du système nerveux | Céphalées | Vertiges |
Affections gastro-intestinales | Nausées, douleur abdominale haute distension abdominale, douleur abdominale, bouche sèche, dyspepsie | Flatulence |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Acné | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Myalgie | Mal de dos, crampes musculaires |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue | dème périphérique |
Investigations | Diminution des concentrations sanguines de cortisol | |
Tableau 2. Effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique (anti-inflammatoires intestinaux, corticostéroïdes à action locale, budésonide)
Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare |
Affections du système immunitaire | | | | Réaction anaphylactique |
Affections endocriniennes | Syndrome de Cushing | | | Retard de croissance chez l'enfant* |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypokaliémie | | | |
Affections psychiatriques | Changements de comportementcomme la nervosité, l'insomnie et les sautes d'humeur Dépression | Hyperactivité psychomotrice Anxiété | Agressivité | |
Affections du système nerveux | | Tremblements | | |
Affections oculaires | | | Cataracte incluant la cataracte sous-capsulaire Glaucome Vision floue | |
Affections cardiaques | Palpitations | | | |
Affections gastro-intestinales | Dyspepsie | | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Réactions cutanées (urticaire, exanthème) | | Ecchymose | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Crampes musculaires | | | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Troubles menstruels | | | |
* Notez que Cortiment n'est pas recommandé chez les enfants (voir 4.2)
La plupart des événements indésirables mentionnés dans ce RCP peuvent également survenir lors d'autres traitements avec des glucocorticoïdes.
Des effets indésirables typiques des corticostéroïdes systémiques (ex. Syndrome de Cushing et retard de croissance) peuvent survenir. Ces effets indésirables sont dépendants de la posologie, du temps de traitement, d'un traitement concomitant et d'une prise antérieure de corticostéroïdes et de la sensibilité individuelle.
Population pédiatrique
Aucune donnée disponible.
Cortiment comprimé doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une infection, une hypertension, un diabète sucré, une ostéoporose, un ulcère gastro-duodénal, un glaucome ou une cataracte, ainsi que chez les patients ayant des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome ou dans toute autre situation où l'utilisation de glucocorticoïdes est susceptible d'induire des effets indésirables.
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une pathologie plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
Une altération de la fonction hépatique peut affecter l'élimination des glucocorticoïdes, dont le budésonide, augmentant ainsi leur exposition systémique. Il faut donc tenir compte du risque d'effets indésirables systémiques, comme le glaucome.
Lorsque le traitement doit être arrêté, il peut être utile de réduire progressivement la dose selon l'appréciation du médecin.
Le traitement par Cortiment induit des taux systémiques de stéroïdes plus faibles que le traitement oral conventionnel par glucocorticoïdes. Le passage d'un autre traitement stéroïdien à Cortiment peut provoquer des symptômes dus à la modification des taux systémiques de stéroïdes. Certains patients peuvent ne pas se sentir bien de manière non spécifique lors de la phase d'arrêt du traitement : ils ressentent par exemple des douleurs musculaires et articulaires. Il faut suspecter un effet général insuffisant du corticostéroïde si, dans de rares cas, le patient présente des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose des corticostéroïdes systémiques est parfois nécessaire.
Les corticostéroïdes sont connus pour avoir des effets immunologiques, dès lors la co-administration de Cortiment risque de réduire la réponse immunitaire aux vaccins.
L'administration concomitante du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 est à éviter. Après une prise importante de jus de pamplemousse (qui inhibe l'activité du CYP3A4 essentiellement au niveau de la muqueuse intestinale), l'exposition systémique au budésonide oral a été environ doublée. Comme avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, une ingestion régulière de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée avec la prise de budésonide (d'autres jus, tels que le jus d'orange ou le jus de pomme, n'inhibent pas l'activité du CYP3A4).
Cortiment comprimé contient de la lécithine (huile de soja). Ce médicament ne doit pas être utilisé si le patient est hypersensible à l'arachide ou au soja.
Cortiment comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
De manière générale, les corticostéroïdes sont associés aux mises en garde et précautions suivantes :
Des cas de suppression corticosurrénale ont été observés lorsque des patients passent à un traitement corticoïde à effet systémique plus puissant.
La suppression de la réponse inflammatoire et du système immunitaire augmente la susceptibilité aux infections.
Les corticostéroïdes peuvent freiner l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et diminuer la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autres stress, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes systémiques est recommandé.
La varicelle et la rougeole peuvent s'aggraver chez les patients sous glucocorticoïdes oraux. On évitera avec une prudence particulière d'exposer à ces maladies des patients qui ne les ont pas encore contractées. Si les patients sont infectés ou suspectés d'être infectés, il faut envisager de réduire ou d'arrêter le traitement par glucocorticostéroïdes, selon l'appréciation du médecin.
Des effets systémiques dus aux stéroïdes peuvent se produire, en particulier lorsqu'ils sont prescrits à doses élevées pendant des périodes prolongées. De tels effets indésirables peuvent inclure le syndrome de Cushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, une réduction de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et, très rarement, un large éventail d'effets psychiatriques/comportementaux .
L'utilisation de corticostéroïdes systémiques sera envisagée avec une prudence particulière chez les patients souffrant ou ayant souffert de troubles affectifs sévères, ou chez les patients dont un parent de premier degré présente ou a présenté de tels troubles. La mise sous traitement par corticostéroïdes à effet systémique plus puissant révèle parfois des allergies, comme une rhinite et un eczéma, précédemment contrôlées par le médicament systémique.
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