Etoposide - Résumé des caractéristiques du médicament
Le médicament Etoposide appartient au groupe appelés Alcaloïdes végétaux et autre produits naturel. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01CB01.
Etoposide ACCORD 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 20 mg
Composition et Présentations
ÉTOPOSIDE
20 mg
Posologie et mode d'emploi Etoposide ACCORD 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
Le traitement par l'étoposide doit être instauré par, ou après concertation avec, un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
ETOPOSIDE ACCORD est exclusivement destiné à l'administration par perfusion intraveineuse lente. L'étoposide ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide
Posologie
Adultes
La posologie recommandée d'étoposide est de 60 120 mg/m² par jour en i.v. pendant 5 jours consécutifs. L'étoposide pouvant entraîner une myélosuppression, l'intervalle entre deux cycles de traitement doit être d'au moins 10 à 20 jours. Dans les indications non hématologiques, l'intervalle entre les cycles doit être d'au moins 21 jours. Avant d'administrer un nouveau cycle de traitement par étoposide, il est absolument impératif de contrôler la formule sanguine du patient afin de vérifier qu'elle ne révèle aucun signe de myélosuppression.
Généralement, un schéma posologique de 100 mg/m² pendant 5 jours ou de 120 mg/m² un jour sur deux aux jours J1, J3 et J5 est fréquemment utilisé.
La dose nécessaire d'étoposide doit être diluée, soit avec une solution de glucose à 5 %, soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, de manière à obtenir une concentration finale de 0,2 0,4 mg/mL d'étoposide (c.-à-d. 1 mL ou 2 mL de solution à diluer dans 100 mL de diluant, afin d'obtenir une concentration finale de 0,2 mg/mL ou 0,4 mg/mL respectivement). Cette solution diluée est administrée en perfusion intraveineuse sur une période d'au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures.
Précautions d'administration :
Des cas d'hypotension ont été rapportés après administration intraveineuse rapide. Il est donc recommandé d'administrer l'étoposide sur une période de 30 à 60 minutes. Des temps de perfusion plus longs peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient. Comme avec les autres composés potentiellement toxiques, la prudence s'impose lors de la manipulation et de la préparation de l'étoposide. Des réactions cutanées peuvent se produire en cas d'exposition non intentionnelle à l'étoposide. L'utilisation de gants de protection est recommandée. Si ETOPOSIDE ACCORD entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la zone affectée soigneusement à l'eau et au savon.
Ajustements posologiques :
La posologie de l'étoposide doit être ajustée en tenant compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l'association, ou des effets d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieure, susceptibles d'avoir altéré la réserve de moelle osseuse. Les patients ne doivent pas entamer un nouveau cycle de traitement par l'étoposide si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules/mm3 ni si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000 cellules/mm3, à moins que cela ne soit dû à la pathologie cancéreuse.
Les doses qui suivent la dose initiale devront être ajustées si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou si cet état est associé à de la fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 cellules/mm3, si tout autre signe de toxicité de grade 3 ou 4 apparaît ou si la clairance rénale est inférieure à 50 mL / min.
En cas d'association thérapeutique, la posologie de l'étoposide doit être établie conformément au plan thérapeutique correspondant.
La durée du traitement est fixée par le médecin, en tenant compte de la maladie sous-jacente, des médicaments administrés simultanément (le cas échéant), et des circonstances thérapeutiques particulières. Le traitement par l'étoposide doit être interrompu si la tumeur est réfractaire au traitement, en cas de progression de la maladie ou en cas d'effets indésirables intolérables.
L'injection paraveineuse doit être soigneusement évitée. L'étoposide ne peut pas être administré par injection intra-artérielle ou intra-cavitaire.
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients insuffisants rénaux, l'ajustement suivant de la posologie initiale devra être envisagé en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine.
Clairance de la créatinine (mL / min)
Dose
> 50
100% de la dose
15-50
75% de la dose
La posologie consécutive devra être établie en fonction de la tolérance du patient et de l'efficacité clinique. Il n'y a pas de données disponibles pour les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 mL / min, et des diminutions supplémentaires de la posologie devront être envisagées chez ces patients.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Etoposide solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 5 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 10 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 12,5 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 20 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 25 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 50 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Etoposide MEDAC 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 20 mg
Composition et Présentations
ÉTOPOSIDE
20 mg
Posologie et mode d'emploi Etoposide MEDAC 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
Solution à diluer pour perfusion
Le traitement par l'étoposide doit être instauré par, ou après concertation avec, un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Etoposide est exclusivement destiné à l'administration par perfusion intraveineuse lente. L'étoposide ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide
Adultes
La posologie recommandée d'étoposide est de 60 120 mg/m² par jour en i.v. pendant 5 jours consécutifs. L'étoposide pouvant entraîner une myélosuppression, l'intervalle entre deux cycles de traitement doit être d'au moins 10 à 20 jours. Dans les indications non hématologiques, l'intervalle entre les cycles doit être d'au moins 21 jours. Avant d'administrer un nouveau cycle de traitement par étoposide, il est absolument impératif de contrôler la formule sanguine du patient afin de vérifier qu'elle ne révèle aucun signe de myélosuppression.
Généralement, un schéma posologique de 100 mg/m² pendant 5 jours ou de 120 mg/m² un jour sur deux aux jours J1, J3 et J5 est fréquemment utilisé.
La dose nécessaire d'étoposide doit être diluée, soit avec une solution de glucose à 5 %, soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, de manière à obtenir une concentration finale de 0,2 0,4 mg/mL d'étoposide (c.-à-d. 1 mL ou 2 mL de solution à diluer dans 100 mL de diluant, afin d'obtenir une concentration finale de 0,2 mg/mL ou 0,4 mg/mL respectivement). Cette solution diluée est administrée en perfusion intraveineuse sur une période d'au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures.
Précautions d'administration :
Des cas d'hypotension ont été rapportés après administration intraveineuse rapide. Il est donc recommandé d'administrer l'étoposide sur une période de 30 à 60 minutes. Des temps de perfusion plus longs peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient. Comme avec les autres composés potentiellement toxiques, la prudence s'impose lors de la manipulation et de la préparation de l'étoposide. Des réactions cutanées peuvent se produire en cas d'exposition non intentionnelle à l'étoposide. L'utilisation de gants de protection est recommandée. Si Etoposide entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la zone affectée soigneusement à l'eau et au savon.
Ajustements posologiques :
La posologie de l'étoposide doit être ajustée en tenant compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l'association, ou des effets d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieure, susceptibles d'avoir altéré la réserve de moelle osseuse. Les patients ne doivent pas entamer un nouveau cycle de traitement par l'étoposide si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules/mm3 ni si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000 cellules/mm3, à moins que cela ne soit dû à la pathologie cancéreuse.
Les doses qui suivent la dose initiale devront être ajustées si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou si cet état est associé à de la fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 cellules/mm3, si tout autre signe de toxicité de grade 3 ou 4 apparaît ou si la clairance rénale est inférieure à 50 mL / min.
En cas d'association thérapeutique, la posologie de l'étoposide doit être établie conformément au plan thérapeutique correspondant.
La durée du traitement est fixée par le médecin, en tenant compte de la maladie sous-jacente, des médicaments administrés simultanément (le cas échéant), et des circonstances thérapeutiques particulières. Le traitement par l'étoposide doit être interrompu si la tumeur est réfractaire au traitement, en cas de progression de la maladie ou en cas d'effets indésirables intolérables.
L'injection paraveineuse doit être soigneusement évitée. L'étoposide ne peut pas être administré par injection intra-artérielle ou intra-cavitaire.
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients insuffisants rénaux, l'ajustement suivant de la posologie initiale devra être envisagé en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine.
Clairance de la créatinine (mL / min)
Dose
> 50
100% de la dose
15-50
75% de la dose
La posologie consécutive devra être établie en fonction de la tolérance du patient et de l'efficacité clinique. Il n'y a pas de données disponibles pour les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 mL / min, et des diminutions supplémentaires de la posologie devront être envisagées chez ces patients.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Etoposide solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 5 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 25 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 50 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Etoposide RATIO 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 20 mg
Composition et Présentations
ÉTOPOSIDE
20 mg
Posologie et mode d'emploi Etoposide RATIO 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Ce produit doit être administré par voie intraveineuse.
Suivant le protocole utilisé, les doses recommandées sont de 50-150 mg/m2 i.v. tous les jours pendant 5 jours consécutifs ou de 80-170 mg/m2 i.v. tous les jours pendant 3 jours consécutifs.
Etant donné que l'étoposide induit une myélosuppression, l'intervalle entre deux cures doit être d'au moins 21 jours. Il ne faut en aucun cas renouveler la cure d'étoposide sans avoir au préalable vérifié l'hémogramme et constaté la disparition de la myélosuppression. Dans les indications non hématologiques, les patients reçoivent généralement 3 ou 4 cures de traitement.
Quand l'étoposide est utilisé en association, il faut ajuster sa posologie en conséquence.
Il faut réduire la dose d'étoposide de 50% en cas de perfusion concomitante de ciclosporine à forte dose (concentration sérique de ciclosporine > 2 μg/ml) .
Immédiatement avant l'administration, il faut diluer la dose requise de concentré d'étoposide avec une solution injectable de glucose à 5% ou un soluté salé injectable à 0,9%, de façon à obtenir une concentration finale de 0,2-0,4 mg/ml d'étoposide (par exemple 100 mg d'étoposide pour 250-500 ml). Il faut administrer le médicament en perfusion intraveineuse, en l'espace d'au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures.
Il ne faut pas administrer l'étoposide par voie intrapleurale, intrapéritonéale, intralombaire ou intrathécale.
Le médecin fixera la durée du traitement en tenant compte de la maladie sous-jacente, des médicaments administrés en même temps et de la situation thérapeutique du patient considéré. Il faut arrêter le traitement par l'étoposide si la tumeur est réfractaire au traitement, en cas de progression de la maladie ou s'il apparaît une toxicité inacceptable.
Pour éviter l'administration extravasculaire d'Etoposide, il est recommandé d'assurer la perméabilité de la veine avant l'administration d'Etoposide, en administrant 5 à 10 ml de soluté salé physiologique.
Utilisation chez l'enfant:
Ni la sécurité d'emploi ni l'efficacité de ce médicament n'ont été établies chez l'enfant.
Utilisation chez les patients âgés:
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisance rénale:
Il faut ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale.
Clairance de la créatinine (ml/min)
Dose journalière recommandée
>50
100%
15-50
75%
<15
Contre-indiqué
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Présentations et l’emballage extérieur
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Etoposide solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 25 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 25 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 25 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Etoposide RATIOPHARM 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 20 mg
Composition et Présentations
ÉTOPOSIDE
20 mg
Posologie et mode d'emploi Etoposide RATIOPHARM 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Par voie intraveineuse, le produit s'administre dans une perfusion de sérum physiologique ou de sérum glucosé, d'une durée qui ne doit pas être inférieure à 60 minutes. La dilution doit se faire extemporanément.
Les doses unitaires usuelles sont comprises entre 50 et 150 mg/m2/24 h, le plus souvent pendant 1 à 3 jours selon le protocole utilisé.
Dans les protocoles d'intensification thérapeutique (leucémies aiguës, lymphomes malins):
40 à 60 mg/kg en dose unique, lorsque ETOPOSIDE RATIOPHARM est associé à l'irradiation corporelle totale fractionnée ou
40 mg/kg en dose unique ou 300-400 mg/m2 pendant 3 jours consécutifs, lorsque ETOPOSIDE RATIOPHARM est associé à d'autres chimiothérapies, 3 à 8 jours avant la greffe, en perfusion sur 4 heures.
ETOPOSIDE RATIOPHARM peut être dilué dans des solutions injectables de chlorure de sodium à 0,9%, de glucose à 5%.
Une solution diluée non limpide ne doit pas être utilisée.
Les temps de passage de la perfusion ne doivent pas être inférieur à 60 minutes. En particulier, l'injection intraveineuse directe est proscrite.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Etoposide solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 25 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 25 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 25 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 50 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Etoposide MYLAN 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 20 mg
Etoposide PIERRE FABRE MEDICAMENT 100 mg/5 ml solution injectable pour perfusion
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Etoposide PIERRE FABRE MEDICAMENT 100 mg/5 ml solution injectable pour perfusion
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Etoposide SANDOZ 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 20 mg
Etoposide TEVA 100 mg/5 ml solution injectable pour perfusion
TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Etoposide TEVA 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 20 mg
Etoposide TEVA 200 mg/10 ml solution injectable pour perfusion
TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 200 mg
Etoposide WINTHROP 100 mg/5 ml solution injectable pour perfusion
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Etoposide
Indications
Cancer testiculaire
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ou réfractaire, chez l'adulte.
Cancer du poumon à petites cellules
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, chez l'adulte.
Lymphome de Hodgkin
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez l'adulte et les patients pédiatriques.
Lymphome non‑hodgkinien
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez l'adulte et les patients pédiatriques.
Leucémie aiguë myéloïde
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez l'adulte et les patients pédiatriques.
Néoplasies trophoblastiques gestationnelles
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué en traitement de première et de seconde intention en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés pour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez l'adulte.
Cancer de l'ovaire
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l'ovaire, chez l'adulte.
ETOPOSIDE MEDAC est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire résistant/réfractaire au platine, chez l'adulte.
Pharmacodynamique
L'effet principal de l'étoposide semble apparaître lors de la phase S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deux types de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/mL ou davantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 mcg/mL), la prophase est inhibée. L'appareil microtubulaire n'est pas affecté. L'effet macromoléculaire principal de l'étoposide semble être une rupture du double brin d'ADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. L'étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.
Mécanisme d'action
L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine. Son effet principal semble intervenir durant la phase G2du cycle cellulaire. Deux réactions dépendant de la dose se produisent : aux concentrations élevées (> 10 µg/mL), une lyse des cellules entrant en mitose peut être observée ; aux faibles concentrations (0,3 à 10 µg/mL), l'étoposide empêche les cellules d'entrer en prophase. Le principal effet macromoléculaire semble être l'inhibition de la synthèse de l'ADN.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Etoposide
CYTOSTATIQUE actif sur l'ADN.
L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble.
Il inhibe l'entrée en mitose (prophase) des cellules tumorales, vraisemblablement par action sur la topoisomérase II chargée de ressouder les besoins d'ADN après leur cassure. Aux fortes concentrations, une lyse des cellules en mitose est observée.
Pharmacocinétique
Absorption
Après une administration intraveineuse, les valeurs de Cmax et d'AUC ont montré une variabilité importante intra et inter-sujets.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 18 à 29 litres. L'étoposide pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). In vitro, l'étoposide se lie fortement (à 97%) aux protéines du plasma humain.
Le taux de liaison de l'étoposide correspond étroitement au taux d'albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patients atteints de cancer . Chez les patients atteints de cancer, la fraction libre de l'étoposide correspond de manière significative à celle de la bilirubine.
Biotransformation
Le métabolite hydroxyacide [acide 4'diméthyl-épipodophyllique-9-(4,6 0-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l'ouverture du cycle lactone, est retrouvé dans l'urine chez l'adulte comme chez l'enfant. Il est également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d'un isomère trans. Chez l'homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués de l'étoposide sont également excrétés dans l'urine. En outre, par une voie impliquant l'isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O‑déméthylation du cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catéchol correspondant.
Élimination
En administration intraveineuse, la distribution de l'étoposide peut être adéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heures et une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et 48 mL/min ou 16 à 36 mL/min/m² et comme la demi-vie d'élimination terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100‑600 mg/m². Après administration intraveineuse d'étoposide marqué au 14C (100-124 mg/m²), la radioactivité moyenne retrouvée dans l'urine après 120 heures s'élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantité étant excrétée sous forme d'étoposide) ; dans les selles, on récupère 44 % de la radioactivité totale après 120 heures.
Linéarité/non-linéarité
La clairance corporelle totale et la demi-vie d'élimination terminale sont indépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m². Pour la même plage de doses, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire à mesure que la dose augmente.
Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux recevant de l'étoposide, l'AUC est augmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume de distribution à l'état d'équilibre sont diminués .
Insuffisance hépatique
Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, la clairance corporelle totale de l'étoposide n'est pas réduite.
Population âgée
Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de 65 ans, celles‑ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Population pédiatrique
Chez l'enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l'urine en 24 heures, sous forme d'étoposide. La clairance rénale moyenne de l'étoposide est de 7 à 10 mL/min/m², soit environ 35 % de la clairance corporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m². Par conséquent, l'étoposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale, c'est‑à‑dire par métabolisation et excrétion biliaire. L'effet d'une maladie rénale sur la clairance plasmatique de l'étoposide n'est pas connu chez l'enfant. Chez l'enfant, une élévation de la SGPT est associée à une diminution de la clairance corporelle totale du médicament. Un traitement antérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance corporelle totale de l'étoposide, chez l'enfant.
Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d'albumine plasmatique et la clairance rénale de l'étoposide.
Sexe
Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les sexes, celles‑ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Interactions médicamenteuses
Dans une étude sur l'effet d'autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de l'étoposide marqué au 14C aux protéines sériques humaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par le phénylbutazone, l'aspirine et le salicylate de sodium, à des concentrations en général obtenues in vivo .
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Etoposide en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après une administration intraveineuse ou de capsule orale, les valeurs de Cmax et d'AUC ont montré une variabilité importante intra et inter-sujets.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 18 à 29 litres. L'étoposide pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). In vitro, l'étoposide se lie fortement (à 97%) aux protéines du plasma humain.
Le taux de liaison de l'étoposide correspond étroitement au taux d'albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patients atteints de cancer . Chez les patients atteints de cancer, la fraction libre de l'étoposide correspond de manière significative à celle de la bilirubine.
Biotransformation
Le métabolite hydroxyacide [acide 4'diméthyl-épipodophyllique-9-(4,6 0-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l'ouverture du cycle lactone, est retrouvé dans l'urine chez l'adulte comme chez l'enfant. Il est également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d'un isomère trans. Chez l'homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués de l'étoposide sont également excrétés dans l'urine. En outre, par une voie impliquant l'isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylation du cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catéchol correspondant.
Élimination
En administration intraveineuse, la distribution de l'étoposide peut être adéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heures et une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et 48 ml/min ou 16 à 36 ml/min/m2 et comme la demi-vie d'élimination terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100- 600 mg/m2. Après administration intraveineuse d'étoposide marqué au C14 (100-124 mg/m2), la radioactivité moyenne retrouvée dans l'urine après 120 heures s'élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantité étant excrétée sous forme d'étoposide) ; dans les selles, on récupère 44 % de la radioactivité totale après 120 heures.
Linéarité/Non-linéarité
La clairance corporelle totale et la demi-vie d'élimination terminale sont indépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m2. Pour la même plage de doses, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire à mesure que la dose augmente.
Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux recevant de l'étoposide, l'AUC est augmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume de distribution à l'état d'équilibre sont diminués .
Insuffisance hépatique
Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, la clairance corporelle totale de l'étoposide n'est pas réduite.
Population âgée
Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de 65 ans, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Population pédiatrique
Chez l'enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l'urine en 24 heures, sous forme d'étoposide. La clairance rénale moyenne de l'étoposide est de 7 à 10 ml/min/m2, soit environ 35 % de la clairance corporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m2. Par conséquent, l'étoposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale, c'est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L'effet d'une maladie rénale sur la clairance plasmatique de l'étoposide n'est pas connu chez l'enfant. Chez l'enfant, une élévation de la SGPT est associée à une diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitement antérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance corporelle totale de l'étoposide, chez l'enfant.
Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d'albumine plasmatique et la clairance rénale de l'étoposide.
Sexe
Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Interactions médicamenteuses
Dans une étude sur l'effet d'autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de l'étoposide marqué au C14 aux protéines sériques humaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par le phénylbutazone, l'aspirine et le salicylate de sodium, à des concentrations en général obtenues in vivo .
Absorption/Distribution
Après administration intraveineuse, le devenir de l'étoposide comprend deux phases, avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure et une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 4 et 11 heures.
La clairance corporelle totale est comprise entre 33 et 48 ml/min et, tout comme la demi-vie d'élimination terminale, elle est indépendante de la dose. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire avec la dose. L'étoposide ne s'accumule pas dans le plasma après l'administration intraveineuse quotidienne de 100 mg/m2 pendant 4-5 jours. Après une perfusion intraveineuse, les valeurs de Cmax et de l'AUC présentent une importante variabilité chez un même patient et d'un patient à l'autre.
A l'état d'équilibre, le volume moyen de distribution est compris entre 18 et 29 litres. On peut certes déceler des concentrations dans le LCR et dans les tumeurs intracérébrales, mais ces concentrations sont inférieures à celles enregistrées dans les tumeurs extra-cérébrales et dans le plasma. Les concentrations sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires et sont similaires dans les tumeurs primitives et les tissus sains du myomètre. In vitro, l'étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97%). Chez l'enfant, il existe une relation inverse entre les taux plasmatiques d'albumine et la clairance rénale.
Métabolisme/Excrétion
Moins de 50% de la dose intraveineuse sont excrétés dans l'urine sous forme d'étoposide; les taux moyens de récupération sont de 8-35% en l'espace de 24 heures (environ 55% chez l'enfant).
En moyenne, la clairance rénale est 7-10 ml/min/m2, ou environ 35% de la clairance corporelle totale, dans la fourchette des doses allant de 80 à 600 mg/m2. L'étoposide est éliminé par des mécanismes rénaux et non rénaux, à savoir transformation métabolique et excrétion biliaire. La clairance plasmatique de l'étoposide est diminuée en cas de perturbation de la fonction rénale .
6% seulement ou moins de la dose intraveineuse sont retrouvés dans la bile sous forme d'étoposide. La clairance non rénale repose essentiellement sur le métabolisme. Le principal métabolite urinaire est l'hydroxy acide. Des glucuro- ou sulfoconjugués d'étoposide sont excrétés dans l'urine humaine; ils représentent 5-22% de la dose.
Chez l'adulte, il existe une corrélation entre, d'une part, la clairance corporelle totale de l'étoposide et, d'autre part, la clairance de la créatinine, le taux sérique d'albumine et la clairance non rénale. Chez l'enfant, la clairance corporelle totale est diminuée en cas d'augmentation des taux sériques d'ALAT. L'administration concomitante de cisplatine peut provoquer une diminution de la clairance corporelle totale de l'étoposide.
Après une perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique d'étoposide diminue selon une courbe bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure, suivie d'une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale est de 16 36 mL/minute/m² et est indépendante de la dose dans l'intervalle posologique de 100 à 600 mg/m². La demi-vie terminale est aussi indépendante de la dose dans cette plage posologique. L'étoposide ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à 100 mg/m²/jour pendant 4 à 6 jours. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 7 et 17 l/m². La distribution dans le liquide céphalorachidien est faible et variable. Les études in vitro montrent que l'étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97 %).
L'élimination de l'étoposide se fait par voie rénale et par voie non rénale. Après administration intraveineuse de3H-étoposide (70-290 mg/m²) 42 à 67 % de la dose ont été récupérés dans l'urine et 0 à 16 %, dans les fèces. 8 à 35 % de la dose ont été excrétés dans l'urine dans les premières 24 heures sous forme de médicament inchangé. La voie principale d'élimination non rénale de l'étoposide est le métabolisme. Moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans la bile. Chez les adultes, la clairance corporelle totale de l'étoposide est corrélée à la clairance de la créatinine, une faible concentration sérique en albumine et la clairance non rénale. Chez les enfants, une concentration sérique élevée en GPT a été associée à une diminution de la clairance de l'étoposide. Une insuffisance rénale ou hépatique peut augmenter la concentration de l'étoposide dans les tissus du fait de la diminution de la capacité d'élimination métabolique ou rénale.
La distribution dans le liquide céphalorachidien est variable et faible; le produit se distribue essentiellement dans le foie, le rein, la rate, le cerveau, le cur, l'intestin.
Environ 94 % du produit circulant sont liés aux protéines plasmatiques.
Après administration par voie intraveineuse, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée dans l'intervalle de doses allant de 0 à 3 g/m2. La rapidité de l'élimination de l'étoposide est compatible avec le délai respecté entre la fin de la chimiothérapie d'intensification et la réinjection de cellules souches hématopoïétiques (72 h, en général).
L'étoposide est caractérisé par une demi-vie plasmatique de 6,8 heures en moyenne (3-12 heures) après administration intraveineuse.
L'élimination urinaire de l'étoposide est de l'ordre de 30 à 60 %, dont 25 à 50 % sous forme de produit inchangé.
Chez l'insuffisant rénal, la clairance plasmatique est significativement corrélée avec celle de la créatinine quand celle-ci est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2, nécessitant un ajustement des doses dans cette population.
Chez l'insuffisant hépatique, clairance et demi-vie plasmatique sont inchangées par rapport à la population de référence.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOSIDE TEVA. Dans les études cliniques avec ETOPOSIDE TEVA administré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m2, les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie (72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie (33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques sur ETOPOSIDE TEVA et dans le cadre de la pharmacovigilance, post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS (termes MedDRA)
Infections et infestations
Fréquent
Infection
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et polypes)
Fréquent
Leucémie aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Hypertension, hypotension systolique transitoire après administration intraveineuse rapide
Peu fréquent
Hémorragie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare
Pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire,
Indéterminée
Bronchospasme
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale, anorexie, constipation, nausées et vomissements
Fréquent
Diarrhée, mucosite (dont stomatite et sophagite),
Rare
Dysgueusie, dysphagie
Affections hépato-biliaires
Très fréquent
Elévation de l'alanine aminotransférase, élévation de la phosphatase alcaline, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de la bilirubine, hépatotoxicité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Alopécie, pigmentation
Fréquent
Prurit, éruption, urticaire
Rare
Réactivation d'une radiodermite, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
Affections des organes de reproduction et du sein
Indéterminée
Infertilité
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Asthénie, malaise
Fréquent
Extravasation****, phlébite
Rare
Fièvre
* Une myélodépression fatale a été rapportée.
** Les réactions anaphylactiques peuvent être fatales.
*** Les convulsions sont parfois associées à des réactions allergiques.
**** Les complications post-AMM signalées pour l'extravasation étaient : toxicité locale pour les tissus mous, gonflement, douleur, cellulite, et nécrose, dont nécrose cutanée.
L'apparition de mucites sévères représente un facteur limitant aux fortes doses (à partir de doses totales ≥ 2 g).
Leucémies aiguës secondaires : les doses cumulées élevées d'étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l'enfant traité pour lymphome non hodgkinien. Ce risque est évalué à 1,4 % entre la seconde et la sixième année suivant l'instauration du traitement dans les lymphomes non hodgkiniens et à 0,5 % dans les lymphomes hodgkiniens et les leucémies lymphoïdes aiguës.
Ce risque est également d'environ 1 % chez les patients traités pour tumeurs des cellules germinales.
Description de certaines réactions indésirables
Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables, indiquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisé l'étoposide en monothérapie.
HématotoxicitéUne myélodépression d'issue fatale a été rapportée à la suite de l'administration d'étoposide. La myélodépression nécessite, le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonction médullaire est généralement complète au 20e jour et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.
Les nadirs des numérations granulocytaire et plaquettaire tendent à survenir 10 à 14 jours après l'administration de l'étoposide, en fonction de la voie d'administration et du schéma posologique. Les nadirs surviennent plus tôt avec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale.
Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (inférieure à 1000 cellules/mm3) ont été observées chez 91 % et 17 % des patients respectivement avec l'étoposide. Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère (moins de 50000 cellules/mm3) ont été observées chez 23 % et 9 % des patients, respectivement avec l'étoposide.
Des cas de fièvre et d'infection ont également été rapportés très fréquemment chez les patients présentant une neutropénie et traités par l'étoposide. Des cas de saignement ont été rapportés.
Toxicité gastro-intestinale
Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinales de l'étoposide. Les nausées et vomissements sont généralement pris en charge par un traitement antiémétique.
Alopécie
L'alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, a été observée chez un maximum de 44 % des patients traités par l'étoposide.
Hypotension
Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide a été signalée chez des patients traités par l'étoposide et n'a pas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications à l'électrocardiogramme. L'hypotension se rétablit généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou répond à d'autres traitements, si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, il convient d'utiliser un débit de perfusion plus lent. Aucune hypotension différée n'a été observée.
Hypertension
Dans les études cliniques sur l'étoposide, des épisodes d'hypertension ont été signalés. En cas d'hypertension cliniquement significative chez les patients recevant de l'étoposide, un traitement de soutien approprié doit être instauré.
Hypersensibilité
Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatement après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle que joue la concentration ou le débit de la perfusion dans le développement des réactions anaphylactiques est indéterminée. La tension artérielle se rétablit généralement en quelques heures après l'arrêt de la perfusion. Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initiale d'étoposide.
Des réactions anaphylactiques , se manifestant par frissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée, diaphorèse, pyrexie, prurit, hypertension ou hypotension, syncope, nausées, et vomissements, ont été signalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par ETOPOSIDE TEVA dans 7 études cliniques) des patients traités PAR ETOPOSIDE TEVA . Des rougeurs du visage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanées chez 3 %. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement à l'arrêt de la perfusion et avec l'administration d'agents vasopresseurs, de corticoïdes, d'antihistaminiques ou de solutés de remplissage, au besoin.
Des réactions aiguës fatales, associées à un bronchospasme, ont été rapportées avec l'étoposide. L'apnée a également été observée, avec reprise spontanée de la respiration après l'arrêt de la perfusion.
Complications métaboliques
Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie .
Population pédiatrique
Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patients pédiatriques et les adultes.
Contre-indications
L'usage d'Etoposide est contre-indiqué dans les situations suivantes:
myélosuppression sévère,
insuffisance hépatique sévère,
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min),
hypersensibilité à l'étoposide, à la podophyllotoxine, aux dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un quelconque des excipients,
grossesse et allaitement ,
en association avec le vaccin contre la fièvre jaune .
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception appropriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide. L'étoposide s'est avéré tératogène chez la souris et le rat . En raison du potentiel mutagène de l'étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement . Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l'étoposide chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . De façon générale, l'étoposide peut être nocif pour le ftus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. ETOPOSIDE MEDAC ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie un traitement par étoposide.
Il convient d'expliquer aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pour le ftus.
Allaitement
L'étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque de réactions indésirables graves à étoposide pour l'enfant allaité. L´étoposide est donc contre-indiqué pendant l'allaitement . Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par étoposide, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d'une paternité ultérieure.
Surdosage
Une mucosite et une myélosuppression sévères ont été observées suite à l'administration de doses totales de 2,4 g/m² à 3,5 g/m² par voie intraveineuse pendant trois jours.
Des cas d'acidose métabolique et de toxicité hépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient des doses plus élevées que celles recommandées. On peut s'attendre à des toxicités similaires avec la forme orale. On ne dispose d'aucun antidote spécifique.
Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.
Interactions avec d'autres médicaments
L'administration concomitante de médicaments myélosuppresseurs - tels que cyclophosphamide, BCNU, CCNU, 5-fluorouracile, vinblastine, adriamycine et cisplatine -peut renforcer l'effet médullaire de l'étoposide et/ou du médicament administré en même temps.
In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatique est de 97%. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'acide acétylsalicylique peuvent déplacer l'étoposide de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques. Etoposide peut déplacer les dérivés de la coumarine (warfarine) de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et accentuer leur effet anticoagulant (un seul cas signalé).
Une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide est apparue dans des conditions expérimentales.
L'administration concomitante d'étoposide et de doses fortes de ciclosporine peut fortement augmenter les concentrations sériques d'étoposide et le risque d'événements indésirables. Cela tient probablement à une diminution de la clairance et à une augmentation du volume de distribution de l'étoposide quand la concentration sérique de ciclosporine dépasse 2000 ng/ml. Il faut réduire la dose d'étoposide de 50% en cas de perfusion concomitante de ciclosporine à forte dose .
Dans de rares cas, on a signalé une leucémie aiguë, qui peut survenir avec ou sans phase préleucémique, chez des patients traités par l'étoposide en association avec d'autres antinéoplasiques tels que bléomycine, cisplatine, ifosfamide et méthotrexate.
Produits dont l'utilisation concomitante est contre-indiquée:
+ Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale systémique mortelle
Produits dont l'utilisation concomitante n'est pas recommandée:
+ Vaccins vivants atténués:
Risque de maladie systémique, potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé s'il en existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne:
Diminution de l'efficacité de l'étoposide par suite d'une augmentation de son métabolisme hépatique provoquée par la phénytoïne.
Interactions à prendre en compte:
+ Etoposide
Peut potentialiser l'effet cytotoxique et myélosuppresseur d'autres médicaments (par exemple ciclosporine).
Mises en garde et précautions
L'étoposide doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des médicaments de chimiothérapie anticancéreuse. Les médecins doivent garder à l'esprit la possibilité d'une réaction anaphylactique potentiellement mortelle (se manifestant par : frissons, fièvre, bouffées vasomotrices, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension) après traitement par l'étoposide . Le traitement est symptomatique. La perfusion doit être interrompue et suivie de l'administration par le médecin de vasopresseurs, de corticoïdes, d'antihistamines ou de solutions d'expansion volémique. Il peut y avoir des réactions au point d'injection pendant l'administration.
Lorsque l'étoposide est administré par voie intraveineuse, il faut veiller à éviter toute extravasation. Il est recommandé de surveiller attentivement le site de perfusion pour vérifier l'absence d'infiltration pendant l'administration du médicament. Il n'existe pas à ce jour de traitement spécifique de l'extravasation.
Une myélosuppression pouvant entraîner une infection ou des saignements peut se produire. Des cas fatals de myélosuppression ont été rapportés après administration d'étoposide. Les patients traités par l'étoposide doivent être observés attentivement et fréquemment afin de rechercher des signes de myélosuppression pendant et après le traitement. La toxicité la plus significative associée au traitement par l'étoposide est la dépression médullaire limitant la dose. Les tests suivants doivent être réalisés au début du traitement et avant chaque administration consécutive d'étoposide : nombre de plaquettes, hémoglobine et formule leucocytaire totale et différentielle. En cas de radiothérapie ou de chimiothérapie préalable au traitement par l'étoposide, il conviendra de respecter un délai approprié pour permettre à la moelle osseuse de récupérer.
Après l'administration de la dose initiale, les doses suivantes devront être ajustées si le nombre de neutrophiles passe en dessous de 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou si cette diminution est associée à de la fièvre ou une infection, si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 cellules/mm3, en présence de toute autre toxicité de grade 3 ou 4, ou si la clairance rénale est inférieure à 50 mL/min. La posologie devra être modifiée de manière à tenir compte des effets myélosuppresseurs d'autres médicaments administrés simultanément ou des effets d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieure qui pourrait avoir altéré la réserve de moelle osseuse.
La survenue d'une leucémie aiguë, pouvant se produire avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée dans de rares cas chez des patients traités par l'étoposide en association à d'autres médicaments anticancéreux.
On ne connaît ni le risque cumulé ni les facteurs prédisposant liés à l'apparition d'une leucémie secondaire. Les rôles du schéma d'administration et des doses cumulées ont été évoqués, mais n'ont pas été clairement définis.
Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant reçu desépipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients qui ont présenté une leucémie secondaire après avoir été traités par des schémas de chimiothérapie ne contenant pas d'épipodophyllotoxines et dans des cas de leucémie de novo. Les cas de leucémie secondaire apparaissant chez les patients ayant reçu des épipodophyllotoxines semblent également être caractérisés par une courte période de latence, avec un temps médian d'apparition de la leucémie d'environ 32 mois.
Les médecins doivent être avertis de la survenue possible d'une réaction anaphylactique pouvant être fatale avec l'étoposide, qui se traduit par des frissons, une hyperthermie, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension artérielle . Son traitement est symptomatique. La perfusion doit être arrêtée immédiatement et suivie de l'administration d'agents vasopresseurs, de corticoïdes, d'anti-histaminiques ou d'agents d'expansion volumique, selon le choix du médecin.
Toute infection bactérienne doit avoir été maîtrisée avant d'instaurer le traitement par étoposide.
La perfusion doit être administrée lentement, pendant 30 à 60 minutes, afin d'éviter une hypotension ou un bronchospasme.
Dans tous les cas où le médecin envisage de recourir à l'étoposide dans le cadre de la chimiothérapie, il devra évaluer si la nécessité et l'utilité du médicament l'emportent sur le risque d'effets indésirables. La plupart de ces effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas de réaction sévère, il convient de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement, et de prendre les mesures correctives appropriées, conformément au jugement clinique du médecin. La réinstauration du traitement par étoposide devra se faire avec prudence, en évaluant soigneusement la nécessité de poursuivre le traitement et en surveillant attentivement le risque d'une nouvelle toxicité.
Chez les patients présentant de faibles taux sériques d'albumine, le risque de toxicité liée à l'étoposide peut être accru. Avant le commencement du traitement, pendant le traitement et avant chaque cycle de traitement, la formule sanguine périphérique complète (leucocytes, thrombocytes, hémoglobine), la fonction rénale et la fonction hépatique devront être contrôlées, et les fonctions neurologiques devront être évaluées. Les cycles de traitement par l'étoposide ne doivent généralement être mis en uvre que si la fonction hépatique et la fonction rénale du patient sont normales. Chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, la fonction rénale ou hépatique doit être régulièrement surveillée compte tenu du risque d'accumulation. En outre, les cycles de traitement par l'étoposide ne seront mis en uvre que si le système nerveux périphérique fonctionne normalement.
L'étoposide est mutagène et carcinogène. Cet état de fait doit être pris en compte dans le cas d'un traitement au long cours.
Compte tenu du potentiel mutagène de l'étoposide, il est impératif que les patients de sexe masculin et féminin utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après son interruption.
Il est recommandé d'orienter le patient vers une consultation génétique s'il souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Étant donné que l'étoposide est susceptible de réduire la fertilité masculine, une préservation du sperme peut être envisagée en vue d'une paternité future .
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'étoposide n'a pas été systématiquement étudiée chez les enfants.
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients pédiatriques qui ont été traités par ETOPOSIDE ACCORD.
Excipient(s) dont le médecin doit avoir conscience :
Éthanol
ETOPOSIDE ACCORD contient 30,5 % d'alcool (éthanol), qui correspond à 240,64 mg d'éthanol par mL de solution à diluer, c.-à-d. jusqu'à 1,2 g d'éthanol par flacon de 5 mL, équivalent à 30 mL de bière ou à 12,55 mL de vin et jusqu'à 3 g d'éthanol par flacon de 12,5 mL, équivalent à 75 mL de bière ou 31,4 mL de vin.
Il convient de tenir compte du risque potentiel pour la santé, notamment chez les patients hépatiques, alcooliques, épileptiques, les patients souffrant de maladies cérébrales organiques, les femmes enceintes, les femmes qui allaitent et les enfants. Les effets d'autres médicaments peuvent être réduits ou potentialisés.
Alcool benzylique
Compte tenu de la présence d'alcool benzylique, ETOPOSIDE ACCORD ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés, en raison du risque d'apparition de réactions toxiques et allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu'à l'âge de 3 ans.
Polysorbate 80
ETOPOSIDE ACCORD contient du polysorbate 80. Chez les nouveau-nés, un syndrome potentiellement fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique et rénale, une cholestase, une détérioration pulmonaire, une thrombopénie et une ascite, a été associé à une préparation injectable de vitamine E contenant du polysorbate 80.
Etoposide solution à diluer,solution.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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