Pharmacodynamique
L'érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule la formation d'hématies à partir des cellules souches de la moëlle osseuse; elle agit à ce niveau en tant qu'hormone de différentiation et facteur stimulant les mitoses.
Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32.000 et 40.000 daltons. La fraction protéique représente environ 58 % de la molécule et est constituée de 165 acides aminés. Les quatre chaînes glucidiques sont attachées à la protéine par trois liaisons N-glycosidique et une liaison O-glycosidique. L'époétine alfa obtenue par génie génétique est glycosylée. Sa composition en aminoacides et hydrates de carbone est identique à l'érythropoïétine endogène humaine isolée des urines de patients anémiques.
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production de globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être présents à la surface de diverses cellules malignes.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ÉPOÉTINE ALFA - usage parentéral
Par voie intraveineuse: Le dosage d'époétine alfa par administration intraveineuse répétée a montré une demi-vie de 4 heures environ chez le volontaire sain et légèrement plus longue chez l'insuffisant rénal, environ 5 heures. Chez l'enfant, la demi-vie d'environ 6 heures.
Par voie sous-cutanée: Après injection sous-cutanée, les taux sériques d'époétine alfa sont largement inférieurs aux taux obtenus après injection intraveineuse; les taux augmentent lentement pour atteindre leur valeur maximale entre 12 et 18 heures après administration. Le pic est toujours très inférieur au pic obtenu par voie intraveineuse (environ 1/20ème). Il n'y a pas d'accumulation du produit: les taux demeurent identiques, qu'ils soient mesurés 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection.
La demi-vie est difficile à évaluer pour la voie sous -cutanée mais elle est estimée à environ 24 heures.
La biodisponibilité de l'époétine alfa injectable par voie sous-cutanée est très inférieure à celle du produit par voie veineuse: environ 20 %.
Dosage
Dosage - ÉPOÉTINE ALFA - usage parentéral
Solution injectable
Mode d'emploi
Comme pour tout produit injectable, vérifier qu'il n'y a ni particules en suspension ni changement de coloration.
a) Injection par voie intraveineuse: en 1 à 5 minutes au moins, selon la dose totale.
Une injection plus lente est préférable chez les patients qui auraient présenté des symptômes pseudo-grippaux.
Ne pas administrer en perfusion intraveineuse, ni en mélange avec d'autres médicaments.
b) Injection par voie sous-cutanée: on ne doit généralement pas excéder un volume maximal de 1 ml par site d'injection. En cas de volume plus important, utiliser plus d'un site d'injection.
Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure.
Dans le cas où le médecin décide que le patient ou le personnel soignant peut administrer ÉPOÉTINE ALFA par voie sous-cutanée de manière sûre et efficace, des instructions sur le dosage et l'administration doivent être fournies.
Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie:
ÉPOÉTINE ALFA doit être administré par voie sous -cutanée aux patients ayant une anémie (c'est à dire un taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Les symptômes et conséquences de l'anémie peuvent varier avec l'âge, le sexe et l'impact global de la maladie; une évaluation par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique du patient est nécessaire.
En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles et occasionnelles du taux d'hémoglobine au dessus et au dessous du taux d'hémoglobine désiré peuvent être observées chez un même patient. La variabilité du taux d'hémoglobine doit être prise en compte par l'adaptation de la posologie en tenant compte de l'intervalle cible d'hémoglobine de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d'hémoglobine prolongé supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité; des recommandations sur l'adaptation posologique appropriée lorsque les taux d'hémoglobine dépassent 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous.
Epoétine alfa doit continuer a être administrée pendant un mois après la fin de la chimiothérapie.
La dose initiale est de 150 UI/kg administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Alternativement, ÉPOÉTINE ALFA peut être administrée par voie sous cutanée à la dose initiale de 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), ou si les réticulocytes ont augmenté d'au moins 40.000/µl par rapport aux valeurs initiales après 4 semaines de traitement, la dose doit rester à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l'augmentation de l'hémoglobine est inférieure à 1 g/dl (inférieure à 0,62 mmol/l) et si les réticulocytes ont augmenté de moins de 40.000/µl par rapport aux valeurs initiales, augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine, l'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (au moins 0,62 mmol/l) ou les réticulocytes ont augmenté d'au moins 40000/µl la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit être maintenue. Cependant si l'hémoglobine a augmenté de moins de 1 g/dl (moins de 0,62 mmol) et les réticulocytes ont augmenté de moins de 40.000/µl par rapport aux valeurs initiales, la réponse est improbable et le traitement doit être arrêté. Le schéma thérapeutique proposé est décrit ci-après.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s'assurer que la plus faible dose d'Agent Stimulant l'Erythropoïèse (ASE) soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat des symptômes de l'anémie.
Adaptation des doses pour maintenir le taux d'hémoglobine entre 10 et 12 g/dl:
Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), réduire la dose d'époétine alfa d'environ 25 % à 50 %.
Si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l) interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux s'abaisse en dessous de 12 g/dl (7,5 mmol/l) et reprendre le traitement par époétine alfa à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
Patients adultes en chirurgie participant à un programme de prélèvements autologues différés
La voie intraveineuse doit être utilisée.
Lors des prélèvements sanguins, époétine alfa doit être administrée après la fin du prélèvement de sang.
La posologie d'époétine alfa chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite entre 33 et 39 %) qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention. En utilisant cette posologie, il a été possible d'obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par époétine alfa comparés à 37 % des patients du groupe placebo. Epoétine alfa a réduit les risques d'exposition au sang homologue de 50 % par comparaison aux patients ne recevant pas époétine alfa.
Tous les patients traités par époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg par jour de fer élément per os) pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. La supplémentation en fer devra commencer le plus tôt possible, voire même plusieurs semaines avant le début du prélèvement autologue, afin d'atteindre des réserves en fer importantes avant de commencer le traitement par époétine alfa.
Patients adultes devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée
La voie sous-cutanée doit être utilisée.
La dose recommandée est de 600 UI/kg d'époétine alfa, une fois par semaine pendant les 3semaines qui précèdent l'intervention chirurgicale (aux jours -21, -14, -7) et le jour même de l'intervention.
Dans le cas où la période d'intervention doit être réduite pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, l'époétine alfa doit être administrée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention. Lors du bilan biologique pré-opératoire, si le taux d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alfa doit être arrêtée et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées.
Il faut s'assurer que les patients ne sont pas déficients en fer à l'instauration du traitement.
Tous les patients traités par époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg/jour de fer élément per os) pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer devra être commencée avant le traitement par époétine alfa, pour constituer des réserves en fer suffisantes.
Indications
Indications - ÉPOÉTINE ALFA - usage systémique
Traitement de l'anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant:
Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale.
Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés.
Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie).
ÉPOÉTINE ALFA peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L'utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d'accidents thrombmboliques. Le traitement est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb: 10-13g/dl soit 6,21 - 8,07 mmol/l) et sans carence martiale s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang lorsqu'une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).
ÉPOÉTINE ALFA peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml). Les Bonnes Pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical.
Contre-indications
Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoiétine ne doivent pas être traités par ÉPOÉTINE ALFA ou par toute autre érythropoiétine .
Hypertension non contrôlée.
Toutes les contre-indications associées à un programme de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patients qui reçoivent l'époétine alfa au cours d'un tel programme.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'utilisation d'époétine alfa, chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de prélèvement autologue différé, est contre-indiquée:
chez les patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques, ou cérébrale, y compris chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.
chez les patients qui, quelqu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.
Effets indésirables
Effets indésirables - ÉPOÉTINE ALFA - usage systémique
Généralités
Chez les patients atteints de cancer et les patients en insuffisance rénale chronique, l'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension pré-existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée en particulier en début de traitement .
Les autres effets indésirables fréquents, observés lors des études cliniques sont thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, crise convulsive, diarrhée, nausée, céphalée, symptômes grippaux, pyrexie, éruption et vomissement. Des symptômes grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, myalgie et pyrexie peuvent survenir, en particulier en début de traitement. Les fréquences peuvent varier selon l'indication (voir le tableau ci-dessous).
Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors d'études chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle d'administration prolongé.
Les effets indésirables graves incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose artérielle (incluant infarctus du myocarde et ischémie myocardique), thrombose rétinienne, thrombose d'une dérivation artério-veineuse (dont la fistule du dialysé). De plus, des accidents cérébro-vasculaires (incluant infarctus cérébral et hémorragie cérébrale) et des accidents ischémiques transitoires ont été rapportés lors des études cliniques avec l'époétine alfa.
Des cas d'anévrysme ont été rapportés.
Des réactions d'hypersensibilité, incluant éruption, urticaire, réaction anaphylactique et dème angioneurotique ont été rapportées.
Des crises hypertensives avec encéphalopathie et crise convulsive, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues chez des patients dont la tension était préalablement normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées à type de migraines violentes et à début brutal, comme un possible signal d'alarme.
Des érythroblastopénies avec anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportées dans de très rares cas (<1/10000) après plusieurs mois ou années de traitement par ÉPOÉTINE ALFA .
Le profil de sécurité d'ÉPOÉTINE ALFA , a été évalué chez 142 sujets ayant une insuffisance rénale chronique et chez 765 sujets atteints de cancer, qui ont participé aux études cliniques d'enregistrement, en double aveugle versus placebo.
Les effets indésirables rapportés par plus de 0,2 % des patients traités par ÉPOÉTINE ALFA , dans ces études cliniques, lors d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont listés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Une fréquence est définie comme inconnue si l'effet indésirable n'a pas été reporté dans une étude d'enregistrement en double aveugle versus placebo ou lorsque la fréquence n'a pas pu être estimée à partir d'autres données disponibles.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classes de systèmes d'organes | Fréquence | Effet indésirable |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Peu fréquent | Thrombocythémie (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Erythroblastopénie induite par un anticorps anti-érythropoïétine1 Thrombocythémie (patients en insuffisance rénale chronique) |
Affection du système immunitaire | Fréquence inconnue | Réaction anaphylactique Hypersensibilité |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalée (patients cancéreux) |
| Fréquent | Crise convulsive (patients en insuffisance rénale chronique) Céphalée (patients en insuffisance rénale chronique) |
| Peu fréquent | Hémorragie cérébrale2 Crise convulsive (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Accident cérébrovasculaire2 Encéphalopathie hypertensive Accident ischémique transitoire |
Affections oculaires | Fréquence inconnue | Thrombose rétinienne |
Affections vasculaires | Fréquent | Thrombose veineuse profonde2 (patients cancéreux) Hypertension |
| Fréquence inconnue | Thrombose veineuse profonde2 (patients en insuffisance rénale chronique) Thrombose artérielle Crise hypertensive |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Embolie pulmonaire2 (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Embolie pulmonaire2 (patient en insuffisance rénale chronique) |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausée |
| Fréquent | Diarrhée (patients cancéreux) Vomissement |
| Peu fréquent | Diarrhée (patient en insuffisance rénale chronique) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Eruption |
| Fréquence inconnue | dème angioneurotique Urticaire |
Affections musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des os | Très fréquent | Arthralgie (patient en insuffisance rénale chronique) |
| Fréquent | Arthralgie (patients cancéreux) |
| Peu fréquent | Myalgie (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Myalgie (patient en insuffisance rénale chronique) |
Affections congénitales, familiales et génétiques | Fréquence inconnue | Porphyrie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Pyrexie (patients cancéreux) Symptômes pseudo-grippaux (patient en insuffisance rénale chronique) |
| Fréquent | Symptômes pseudo-grippaux (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Traitement inefficace dème périphérique Pyrexie (patient en insuffisance rénale chronique) Réaction au site d'injection |
Investigations | Fréquence inconnue | Anticorps anti-érythropoïétine positif1 |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Fréquent | Thrombose d'une dérivation artério-veineuse incluant la fistule de dialyse (patient en insuffisance rénale chronique) |
1La fréquence ne peut pas être estimée des essais cliniques
2Incluant des cas d'issue fatale
Patients en insuffisance rénale chronique
Chez les patients en insuffisance rénale chronique, un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl peut être associé à un risque plus élevé d'évènements cardiovasculaires, incluant le décès .
Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, en particulier chez ceux ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc) .
Patients atteints de cancer
Une augmentation de l'incidence des évènements thrombo-emboliques a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des ASE, incluant l'époétine alfa
Patients devant bénéficier d'une chirurgie
Chez les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux initial d'hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l'incidence des événements thrombo-emboliques (dont la plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l'ensemble des essais cliniques, s'est avéré être similaire dans les différents groupes traités par époétine alfa et dans le groupe placebo. Néanmoins l'expérience clinique est limitée.
De plus, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombo-emboliques post-opératoires, ne peut-être exclue.
Surdosage
La marge thérapeutique d'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une saignée peut être pratiquée si un taux excessif d'hémoglobine est atteint. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.
Grossesse/Allaitement
Il n'existe aucune étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré un effet toxique lors de la reproduction
En conséquence: l'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes enceintes ou allaitant, participant à un programme de prélèvement autologue différé avant chirurgie.
Il n'a pas été établi si l'époétine alfa exogène est excrétée dans le lait humain. L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez la femme qui allaite. La décision de continuer/interrompre l'allaitement ou de continuer/interrompre le traitement par époétine alfa doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement de l'enfant et du bénéfice du traitement par époétine alfa de la mère.
Interactions avec d'autres médicaments
Il n'existe aucune donnée qui indique une éventuelle interaction d'époétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments. Cependant, étant donné que la ciclosporine se lie aux hématies, une interaction demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les taux sanguins de ciclosporine doivent être surveillés et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.
Il n'existe pas de données indiquant une interaction entre le G-CSF, le GM-CSF et l'époétine alfa en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique d'échantillons de biopsies tumorales in vitro.
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