Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
En raison de l'enrobage spécifique de Budoster 9 mg, granulés gastro-résistants, on observe un temps de latence de 2 à 3 heures. Chez des volontaires sains à jeun, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de budésonide étaient de 2,2 ng/ml, 6 heures environ après une dose orale unique de 9 mg de granulés gastro-résistants de budésonide.
Dans une étude portant sur l'administration d'une dose unique de 3 mg de granulés gastro-résistants de budésonide, il a été démontré que la prise concomitante d'aliments peut retarder d'environ 2 à 3 heures la libération des granulés de l'estomac, ce qui prolonge le temps de latence d'environ 4 à 6 heures, sans modification des taux d'absorption.
Distribution
Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85-90%.
Biotransformation
Le budésonide est fortement métabolisé dans le foie (environ 90%) sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticostéroïdienne est faible. L'activité glucocorticoïde des principaux métabolites, 6 β-hydroxybudésonide et 16 α-hydroxyprednisolone, représente moins de 1% de celle du budésonide.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne est de 3 à 4 heures. La biodisponibilité systémique chez les volontaires sains ainsi que chez les patients à jeun souffrant de maladies inflammatoires de l'intestin est d'environ 9-13%. La clairance du budésonide est d'environ 10-15 l/min
Le budésonide n'est pas éliminé par voie rénale, ou uniquement en quantités insignifiantes.
Populations spécifiques de patients (affections hépatiques)
Une proportion notable du budésonide est métabolisée dans le foie. L'exposition systémique au budésonide peut augmenter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique en raison de la diminution du métabolisme du budésonide par le CYP3A4. Cela dépend du type et de la sévérité de l'affection hépatique.
Pharmacocinétique - voie inhalée
Après inhalation, une partie de la dose est déglutie, l'autre partie pénètre dans les bronches où elle exerce ses effets.
Absorption
Chez les adultes, la biodisponibilité systémique du budésonide après administration via un nébuliseur à jet est d'environ 15% de la dose nominale et 40% à 70% de la dose délivrée au patient. Une petite fraction de la biodisponibilité systémique du médicament provient de l'ingestion du médicament. La concentration plasmatique maximale, se produit environ 10 à 30 min après le début de la nébulisation est environ 4 nmol / L après une dose unique de 2 mg.
Après inhalation orale via nébuliseur, le pic de concentration plasmatique de budésonide à l'état d'équilibre (1,3 nmol/L après une dose de 800 µg) est atteint en 45 minutes. La concentration plasmatique maximale et l'AUC augmentent proportionnellement avec la dose.
Distribution
Chez les adultes, le volume de distribution est d'environ 3 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90%.
Biotransformation/Métabolisme
Le budésonide fait l'objet d'un effet de premier passage important (~ 90%) au niveau du foie où il est transformé par le CYP3A4 en métabolites dont l'activité glucocorticostéroïde est faible. L'activité in vitro des principaux métabolites, 6-β-hydroxybudésonide et 16-α-hydroxyprednisolone, est inférieure à 1% de celle du budésonide.
Elimination
Les métabolites sont excrétés sous une forme inchangée ou conjuguée, principalement par voie rénale. Le budésonide ne se retrouve pas dans les urines sous sa forme inchangée. Chez les adultes sains, la clairance systémique du budésonide est élevée (environ 1,2 litre/min) et la demi-vie d'élimination après administration par voie intraveineuse est d'environ 2 à 3 heures.
Linéarité
La cinétique du budésonide est proportionnelle à la dose pour des doses cliniquement pertinentes.
Populations particulières
Population pédiatrique
Chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans, la clairance systémique du budésonide est d'environ 0,5 l/min. La clairance est environ 50% plus élevée, par kilo de poids corporel, chez les enfants que chez les adultes. La demi-vie du budésonide après inhalation est de 2 à 3 heures environ chez les enfants asthmatiques, ce qui est quasi similaire à la durée observée chez les adultes sains.
Chez les enfants âgés de 4 à 6 ans, la biodisponibilté systémique du budésonide suite à l'administration via un nébuliseur à jet est approximativement de 6% de la dose initiale et 26% de la dose délivrée aux patients. La biodisponibilité systémique chez l'enfant est d'environ la moitié de celle chez l'adulte sain. La concentration plasmatique maximale, arrivant approximativement 20 min après le début de la nébulisation est d'approximativement 2,4 nmol/L chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans après une dose de 1 mg. L'exposition (Cmax et ASC) du budésonide suite à l'administration d'une simple dose de 1 mg par nébulisation chez les enfants âgés de 4 à 6 ans est comparable à l'exposition chez l'adulte sain à la même dose avec le même système de nébulisation.
La pharmacocinétique du budésonide inhalé via nébuliseur n'a pas été spécifiquement étudiée dans la population pédiatrique.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, les groupes de fréquence sont définies selon la convention (CIOMS III) suivante :
très fréquent (≥1/10) ;
fréquent (≥1/100, <1/10) ;
peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ;
rare (≥1/10 000, <1/1 000) ;
très rare (<1/10 000).
Effets locaux
Fréquemment possibilité de survenue de candidose oropharyngée. Elle cède le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié et il est exceptionnel qu'elle nécessite l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée. Son risque d'apparition augmente avec la dose utilisée et le nombre de prises. Il peut être prévenu par rinçage de la bouche à l'eau après inhalation.
Possibilité de survenue de gêne pharyngée, dysphonie, de raucité de la voie, pouvant être prévenues par rinçage de la bouche après inhalation.
Quelques cas d'irritation du visage après utilisation d'un masque facial ont été décrits. Il est recommandé de rincer le visage à l'eau après utilisation d'un masque facial.
Des réactions d'hypersensibilité avec manifestations cutanées ont été signalées avec le budésonide. De rares cas d'dème facial et oropharyngé ont été rapportés.
Comme avec d'autres produits inhalés, possibilité de survenue de toux et rarement de bronchospasme à la suite de l'inhalation. Dans ce cas, il conviendra d'interrompre le traitement et de prescrire d'autres thérapeutiques ou d'autres formes d'administration.
Effets systémiques
Des effets systémiques peuvent apparaitre lors de traitement au long cours avec des doses élevées .
De temps en temps, des signes ou des symptômes d'effets indésirables systémiques liés aux glucocorticoïdes peuvent se produire avec des glucocorticoïdes inhalés, probablement en fonction de la dose, de la durée d'exposition, d'une exposition concomitante et précédente aux corticoïdes et de la sensibilité individuelle.
Ont été décrits avec la corticothérapie par voie inhalée des observations d'amincissement cutané, d'hématomes sous cutanés, de dépression des fonctions surrénaliennes biologiques (diminution du cortisol plasmatique et de la cortisolurie des 24 heures) et de raréfaction du tissu osseux. Les conséquences cliniques d'une administration à long terme notamment sur le tissu osseux et la croissance ne sont pas clairement établies.
L'administration de fortes doses au long cours peut donc nécessiter une surveillance en particulier chez les enfants et les sujets âgés.
En l'état actuel des connaissances, bien que la recherche de la posologie minimale efficace soit toujours recommandée, le risque à considérer en priorité est celui d'un contrôle insuffisant de l'asthme et devra toujours être pesé face à celui du retentissement systémique.
Peu fréquent : spasme musculaire, tremblement, vision floue , cataracte1
1 : Lors d'études contrôlées versus placebo, la cataracte a également été rapporté comme un effet indésirable peu fréquent dans le groupe placebo.
Fréquence très rare : glaucome.
Troubles psychiatriques :
Peu fréquent : anxiété, dépression2
2 : Les données d'une étude clinique avec 13119 patients recevant du budésonide par voie inhalée et 7278 patients recevant un placebo ont été mises en commun. La fréquence pour l'effet indésirable « anxiété » était de 0,52% pour le budésonide par voie inhalée et de 0,63% pour le placebo ; pour l'effet indésirable « dépression », la fréquence était de 0,67% pour le budésonide par voie inhalée et de 1,15% pour le placebo.
Rarement possibilité de : nervosité, agitation et troubles du comportement (principalement observés chez l'enfant).
Fréquence indéterminée : hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, agressivité.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions pharmacodynamiques
Glycosides cardiaques
L'action du glycoside peut être renforcée par une carence en potassium.
Salidiurétiques
L'excrétion du potassium peut être augmentée.
Interactions pharmacocinétiques
Cytochrome P450
Inhibiteurs du CYP3A4
Il est attendu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effets secondaires systémiques. L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.
En cas d'administration concomitante, le kétoconazole à 200 mg une fois par jour per os augmente d'environ six fois les concentrations plasmatiques de budésonide (3 mg en dose unique). Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide, les concentrations augmentaient d'environ 3 fois. Comme les données permettant des recommandations posologiques entre ces 2 médicaments sont limitées, l'association est à éviter.
D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine et le jus de pamplemousse risquent également d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de budésonide. La prise concomitante de budésonide doit par conséquent être évitée.
Inducteurs du CYP3A4
Les molécules ou médicaments comme la carbamazépine et rifampicine, qui induisent le CYP3A4, peuvent diminuer l'exposition systémique, mais aussi locale du budésonide dans la muqueuse intestinale. Il peut être nécessaire d'ajuster (en utilisant par exemple des gélules de budésonide 3 mg) la dose de budésonide.
Substrats du CYP3A4
Les molécules ou médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 peuvent concurrencer le budésonide. Ceci peut entraîner une augmentation du taux plasmatique de budésonide si la substance concurrente présente une plus forte affinité à l'égard du CYP3A4, ou - si le budésonide se lie plus fortement au CYP3A4 - la substance concurrente peut également augmenter dans le plasma et un ajustement ou une réduction de la dose de ce médicament peut être requis.
Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des glucocorticoïdes ont été observés chez les femmes recevant également des strogènes ou des contraceptifs oraux, mais cet effet n'a pas été observé avec les associations de contraceptifs oraux à faible dose.
Aux doses recommandées, la cimétidine, en association avec le budésonide, présente un effet léger, mais non significatif, sur la pharmacocinétique du budésonide. L'oméprazole est sans effet sur la pharmacocinétique du budésonide.
Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants Théoriquement, on ne saurait écarter le risque d'interactions possibles avec les résines synthétiques liant les stéroïdes comme la cholestyramine, et avec les antacides. En cas d'administration simultanée avec Budoster, ces interactions pourraient entrainer une diminution de l'effet du budésonide. C'est pourquoi ces préparations ne doivent pas être prises simultanément, mais à au moins deux heures de distance.
La fonction surrénale pouvant être supprimée par le traitement au budésonide, un test de stimulation de l'ACTH pour le diagnostic d'une insuffisance surrénale peut présenter des résultats erronés (valeurs basses).