Posologie et mode d'emploi Estraderm tts 100 microgrammes/24 heures dispositif
Posologie
Appliquer ESTRADERM TTS 100 μg/24 h 2 fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le système tous les 3 ou 4 jours.
Symptômes de carence estrogénique
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
Le traitement des symptômes post-ménopausiques commence en général avec ESTRADERM TTS 25 μg/24 h.
En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels: l'apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée.
Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter.
Prévention de l'ostéoporose
ESTRADERM TTS est disponible sous 2 dosages: 50 et 100 μg/24 h. Le traitement doit débuter avec ESTRADERM TTS 50 μg/24 h.
ESTRADERM TTS 100 μg/24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique:
Cyclique (discontinu) pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.
Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTRADERM TTS 100 μg/24 h.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.
Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant:
Si ESTRADERM TTS 100 μg/24 h est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol.
Si ESTRADERM TTS 100 μg/24 h est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif durant au mois 12 jours chaque mois (continu séquentiel).
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.
Mode d'administration
Une fois la feuille de protection détachée, ESTRADERM TTS 100 μg/24 h doit immédiatement être appliqué sur la peau qui doit être propre, sèche, non irritée, ni lésée, ni traitée par des produits huileux ou gras. Choisir un emplacement (l'abdomen, les fesses ou dans la région lombaire) ne présentant pas de plis importants qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.
L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif ne doit pas être exposé directement aux rayons du soleil.
ESTRADERM TTS 100 μg/24 h ne doit pas être appliqué sur les seins. Il est recommandé de ne pas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.
Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (hypersudation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Estraderm tts dispositif est disponible dans les emballages suivants:
6 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 1988-11-19
8 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2009-02-27
24 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 1988-11-19
Posologie et mode d'emploi Estraderm tts 25 microgrammes/24 heures dispositif
Posologie
Appliquer ESTRADERM TTS 25 mcg/24 h 2 fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le dispositif transdermique tous les 3 ou 4 jours.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels:
si la dose choisie n'a pas corrigé les signes et symptômes de déficit estrogénique, un dosage plus fort doit être administré.
l'apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, de rétention d'eau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines), d'une irritabilité, indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée.
ESTRADERM TTS 25 mcg /24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :
Cyclique (discontinu) pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours.
Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
Continu (une application 2 fois par semaine), sans aucune période d'arrêt du traitement.
Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas ou les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTRADERM TTS 25 mcg /24 h.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.
Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :
Si ESTRADERM TTS 25 mcg/24 h est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.
Si ESTRADERM TTS 25 mcg/24 h est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif durant au moins 12 jours chaque mois (continu séquentiel).
Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Mode d'administration
Une fois la feuille de protection détachée (voir images ci-dessous), ESTRADERM TTS 25 mcg/24 h doit immédiatement être appliqué sur la peau qui doit être propre, sèche, non irritée, ni lésée, ni traitée par des produits huileux ou gras.
Choisir un emplacement (l'abdomen, les fesses ou dans la région lombaire) ne présentant pas de plis importants qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.
L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé directement aux rayons du soleil.
L'expérience avec ce dispositif transdermique a montré qu'il y a moins d'irritations cutanées lorsque le dispositif transdermique est appliqué sur les fesses par rapport aux autres sites d'application. Il est donc recommandé d'appliquer le dispositif transdermique sur les fesses.
ESTRADERM TTS 25 mcg /24 h ne doit jamais être appliqué sur ou près des seins. ESTRADERM TTS 25 mcg/24 h ne doit pas être appliqué 2 fois de suite au même endroit.
Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.
Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (eau très chaude, hypersudation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial.
En cas d'oubli de remplacement d'ESTRADERM TTS 25 mcg/24 h, un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l'application d'un patch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue de saignements et de spottings.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Estraderm tts dispositif est disponible dans les emballages suivants:
6 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
8 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2012-01-03
24 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Posologie et mode d'emploi Estraderm tts 50 microgrammes/24 heures dispositif
Posologie
Appliquer ESTRADERM TTS 50 μg/24 h 2 fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le système tous les 3 ou 4 jours.
Symptômes de carence estrogénique
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
Le traitement des symptômes post-ménopausiques commence en général avec ESTRADERM TTS 25 μg/24 h.
En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels: l'apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée.
Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter.
Prévention de l'ostéoporose
ESTRADERM TTS est disponible sous 2 dosages: 50 et 100 μg/24h. Le traitement doit débuter avec ESTRADERM TTS 50 μg/24 h.
ESTRADERM TTS 50 μg/24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique:
Cyclique (discontinu) pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.
Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTRADERM TTS 50 μg/24 h.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.
Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant:
Si ESTRADERM TTS 50 μg/24 h est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol.
Si ESTRADERM TTS 50 μg/24 h est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif durant au mois 12 jours chaque mois (continu séquentiel).
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.
Mode d'administration
Une fois la feuille de protection détachée, ESTRADERM TTS 50 μg/24 h doit immédiatement être appliqué sur la peau qui doit être propre, sèche, non irritée, ni lésée, ni traitée par des produits huileux ou gras. Choisir un emplacement (l'abdomen, les fesses ou dans la région lombaire) ne présentant pas de plis importants qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.
L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif ne doit pas être exposé directement aux rayons du soleil.
ESTRADERM TTS 50 μg/24 h ne doit pas être appliqué sur les seins. Il est recommandé de ne pas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.
Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (hypersudation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Estraderm tts dispositif est disponible dans les emballages suivants:
6 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 1988-11-19
8 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2009-02-27
24 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 1988-11-19
7 sachet(s) aluminium P-A-M-éthylène (SURLYN) de 1 dispositif(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Comment utiliser, Mode d'emploi - Estraderm tts
Indications
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Pharmacodynamique
Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain.
Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
ESTRADERM TTS 100 μg/24 h libère de l'estradiol, sous forme inchangée et en quantité physiologique dans la circulation sanguine.
ESTRADERM TTS 100 μg/24 h élève la concentration d'estradiol à un niveau similaire à celui obtenu dans les phases folliculaires précoce et moyenne.
Information sur les études cliniques:
Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
Prévention de l'ostéoporose Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées. Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertébres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Mécanisme d'action
Estradiol
Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Soulagement des manifestations de déficit en estrogènes et types de saignement:
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
Pharmacocinétique
Absorption
Des concentrations physiologiques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes 4 heures après l'application des systèmes ESTRADERM TTS 25 mcg
Huit heures après l'application, les concentrations d'estradiol dans le sérum atteignent des pics moyens respectivement de 28, 67 et 130 pg/ml et se maintiennent ensuite pendant toute la durée de l'application à 23, 40 et 75 pg/ml environ. Ces taux correspondent à une augmentation de 16, 30 et 70 pg/ml par rapport à la valeur de base (5 à 10 pg/ml) observée à la ménopause.
Les rapports moyens E2/E1 sont respectivement 0,9, 1 et 1,35, c'est-à-dire ceux observés chez la femme avant la ménopause. 24 heures après le retrait du dispositif transdermique, la concentration d'estradiol dans le sérum revient à la valeur de base, de même les conjugués urinaires d'estradiol retrouvent leur taux initial au cours du 2ème jour.
La quantité libérée par le système correspond à celle absorbée par l'organisme.
Avant traitement, la concentration moyenne d'estradiol dans le sérum est de 7,4 pg/ml
Distribution/Métabolisme
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie et ses principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronides, sulfates), qui sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. Les métabolites de l'estradiol sont principalement éliminés par voie rénale sous forme de glucuronides et de sulfates. Ils sont également présents dans les fèces en raison d'un cycle entérohépatique.
Après application cutanée du patch ESTRADERM TTS 25 mcg/24 heures, l'estradiol est libéré par voie transdermique à partir de la matrice adhésive et passe directement dans la circulation générale en échappant ainsi à l'effet de premier passage hépatique. En conséquence, le rapport plasmatique estradiol/estrone, qui diminue au-dessous de 1 après la ménopause et pendant un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient à sa valeur préménopausique (environ 1) sous estradiol transdermique.
Les concentrations sériques d'estradiol augmentent proportionnellement à la dose contenue dans un dispositif transdermique.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiol est d'environ 1 heure. Après le retrait du dispositif, les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone reviennent à leurs valeurs initiales en 24 heures.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Estraderm tts en fonction de la voie d'administration
Des concentrations physiologiques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes 4 heures après l'application des systèmes ESTRADERM TTS 25 μg, 50 μg ou 100 μg.
Huit heures après l'application, les concentrations d'estradiol dans le sérum atteignent des pics moyens respectivement de 28, 67 et 130 pg/ml, et se maintiennent ensuite pendant toute la durée de l'application à 23, 40 et 75 pg/ml environ. Ces taux correspondent à une augmentation de 16, 30 et 70 pg/ml par rapport à la valeur de base (5 à 10 pg/ml) observée à la ménopause. Les rapports moyens E2/E1 sont respectivement de 0,9; 1 et 1,35 c'est-à-dire ceux observés chez la femme avant la ménopause. 24 heures après le retrait du système, la concentration d'estradiol dans le sérum revient à la valeur de base, de même les conjugués urinaires d'estradiol retrouvent leur taux initial au cours du 2ème jour.
La quantité libérée par le système correspond à celle absorbée par l'organisme.
Avant traitement, la concentration moyenne d'estradiol dans le sérum est de 7,4 pg/ml. A titre d'exemple: après l'application de 2 systèmes ESTRADERM TTS 50 μg/24 h par semaine pendant 3 semaines (soit 6 applications), la concentration moyenne d'estradiol dans le sérum s'élève de 30 pg/ml et celle de l'estrone de 12 pg/ml. Le rapport moyen E2/E1 passe de 0,2 à 0,9.
La demi-vie d'élimination de l'estradiol dans le plasma est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estriol, l'estrone et l'estradiol. La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entérohépatique.
Effets indésirables
Le tableau ci-après présente les effets indésirables observés avec ESTRADERM TTS ou d'autres THS contenant du 17β-estradiol.
Système Organe Classe (MedDRA)
Très fréquents
(> 1/10)
Fréquents
(³ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100)
Rares
(³ 1/10000, < 1/1000)
Très rares
(< 1/10000)
Fréquence indéterminée
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Cancer du sein
Infections et infestations
Vaginite, candidose vaginale,
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Urticaire, Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de la tolérance aux glucides
Affections psychiatriques
Dépression, troubles de l'humeur, Nervosité, insomnie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réactions au site d'application,
Douleurs, asthénie, dèmes périphériques, variations de poids
Investigations
Augmentation du taux des transaminases
Cancer du sein
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans)
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*
Risque Relatif #
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
Estrogènes seuls
50-65
9-12
1.2
1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65
9-12
1.7
6 (5-7)
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque Relatif (IC 95%)
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)
50-79
21
0.8 (0.7 1.0)
-4 (-6 0)*
Association estro-progestative (CEE + MPA)#
50-79
14
1.2 (1.0 1.5)
+4 (0 9)
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8 1,2)).
Cancer de l'ovaire
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95%)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59
7
1.2 (0.6-2.4)
1 (-3 10)
Association estroprogestative orale
50-59
4
2.3 (1.2 4.3)
5 (1 - 13)
* Etude chez des femmes hystérectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59
8
1.3 (1.1 1.6)
3 (1-5)
* il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):
Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein;
Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);
Hémorragie génitale non diagnostiquée;
Hyperplasie endométriale non traitée;
Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);
Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;
Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients;
Porphyrie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTRADERM TTS 50 μg/24 h, dispositif transdermique impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Allaitement
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Surdosage
Etant donné le mode d'administration de l'estradiol, un surdosage est peu probable. Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité. Ces signes disparaissent au retrait du dispositif ou lorsque la dose est réduite.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazpine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.
L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.
Mises en garde et précautions
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTRADERM TTS 100 μg/24 h, dispositif transdermique, en particulier:
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;
antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:
ictère ou altération de la fonction hépatique;
augmentation significative de la pression artérielle;
céphalée de type migraine inhabituelle;
grossesse.
Hyperplasie endométriale
Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls .
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 μg d'estradiol par voie transcutanée, associées à un progestatif, n'a pas été étudiée.
Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la «Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone .
Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.
Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques: WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.
Accidents vasculaires cérébraux
Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré, une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.
Cancer des ovaires
Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.
Autres précautions d'emploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de ESTRADERM TTS 100 μg/24 h, dispositif transdermique.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des ta ux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha -1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.
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