Estradiol tts - Résumé des caractéristiques du médicament

La demi-vie plasmatique moyenne de l'estradiol est d'environ une heure. La clairance plasmatique est de 650-900 litres/jour/m².

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie et ses principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronides, sulfates), qui sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. Les métabolites de l'estradiol sont principalement éliminés par voie rénale sous forme de glucuronides et de sulfates. Ils sont également présents dans les fèces en raison d'un cycle entérohépatique.

Après application cutanée du patch ESTRADIOL TTS SANDOZ 25 mcg/24 heures, l'estradiol est libéré par voie transdermique à partir de la matrice adhésive et passe directement dans la circulation générale en échappant ainsi à l'effet de premier passage hépatique. En conséquence, le rapport plasmatique estradiol/estrone, qui diminue au-dessous de 1 après la ménopause et pendant un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient à sa valeur préménopausique (environ 1) sous estradiol transdermique.

Après applications réitérées de dispositifs transdermiques ESTRADIOL TTS SANDOZ 25 mcg/24 heures, la concentration plasmatique moyenne d'estradiol à l'état d'équilibre était d'environ 17,3 (± 18,2) pg/ml. La C_max était de 25,7 pg/ml (± 18,2).

Les concentrations sériques d'estradiol augmentent proportionnellement à la dose contenue dans un dispositif transdermique.

Après le retrait du dispositif, les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone reviennent à leurs valeurs initiales en 24 heures.

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de traitements par ESTRADIOL TTS SANDOZ ou lors d'estrogénothérapie en général (évaluation de la fréquence: très fréquents: ≥ 1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; peu fréquents ≥ 1/1 000 à <1/100; rares: ≥1/10 000 to <1/1 000); très rares: <1/10 000).

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de diagnostic d'un cancer du sein a été rapporté chez les femmes traitées avec une association d'estro-progestatifs pendant plus de 5 ans.

Toute augmentation du risque chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est substantiellement plus faible que celle observées chez les utilisatrices d'association estro-progestatives.

Le niveau du risque est dépendant de la durée du traitement .

Les résultats d'une grande étude épidémiologique (étude MWS Million Women Study) et d'une étude randomisée versus placebo (étude WHI) sont présentés ci-dessous.

Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.

^#Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.

Etude WHI -Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

^#Lorsque l'analyse était réduite aux femmes n'ayant pas utilisées de THS avant l'étude, on n'a pas observé d'augmentation du risque apparent pendant les 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées qui n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Femmes ménopausées ayant leur utérus

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant leur utérus n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .

Selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques varie entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8 - 1,2)).

L'utilisation à long terme d'une THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer des ovaires. Dans l'étude MWS, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel accident est plus probable pendant la 1^ère année d'utilisation du THS . Les résultats de l'étude WHI sont présentés:

Etude WHI -Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

*Etude chez les femmes hystérectomisées.

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les femmes âgées de plus de 60 ans sous THS par une association estro-progestative .

L'utilisation d'une THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative a été associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement lié à l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez la femme sous THS augmentera avec l'âge .

Etude WHI -Risque additionnel d'accident vasculaire cérébral* sur 5 ans de traitement

*Il n'a pas été fait de différences entre les accidents vasculaires ischémiques et hémorragiques.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTRADIOL TTS SANDOZ, en particulier:

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée .

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS.

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans .

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative .

L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires. Des études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation à long terme de THS à base d'associations estro-progestatives peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible .

Le THS est associé à un risque relatif accru (1,3 à 3 fois) d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement .

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée .

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge .

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans.

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare, une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir si l'exposition au produit responsable est maintenue.