Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés chez des utilisatrices de traitement hormonal substitutif (THS) par classe de système d'organe (MedDRA SOCs).
System | Fréquent ≥ 1/100 ; < 1/10 | Peu fréquent ≥ 1/1 000 ; < 1/100 | Rare ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000 |
Affections du système immunitaire | | Réactions d'hypersensibilité | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Prise de poids ou perte de poids | | |
Affections psychiatriques | | Humeur dépressive | Anxiété, augmentation de la libido ou diminution de la libido |
Affections du système nerveux | Céphalées, insomnie | Etourdissements | Migraine |
Affections oculaires | | Troubles visuels | Intolérance aux lentilles de contact, altération brutale de la vision |
Affections cardiaques | | Palpitations | |
Affections vasculaires | | | Accidents cardiovasculaires et thrombo-emboliques |
Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale, nausées | Dyspepsie | Ictère cholestatique, augmentation du risque de lithiase biliaire, augmentation du risque d'accidents hémorragiques intra-abdominaux en cas d'adénome hépatique, ballonnements, vomissements |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Eruptions cutanées, prurit | Erythème noueux, urticaire | Hirsutisme, acné |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | | Crampes musculaires |
Affections des organes de reproduction et du sein | Saignements utérins/vaginaux dont spottings | Douleurs mammaires, tension mammaire | Dysménorrhée, écoulement vaginal, syndrome de type prémenstruel, hypertrophie mammaire, mastodynie, mastopathie et galactorrhée |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | dème | Fatigue |
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction, ses synonymes et troubles associés.
Risque de cancer du sein
Le risque de cancer du sein est 2 fois plus élevé chez une femme traitée par une association estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque chez les femmes utilisant des estrogènes seuls est sensiblement inférieure à celui observé chez les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif.
Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-dessous.
Etude Million Women Study (MWS)-Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge (années) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 patientes n'ayant jamais utilisé de THS sur une période de 5 ans* | Risque relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 patientes utilisatrices de THS sur une période de plus de 5 ans (IC 95 %) |
THS estrogénique seul |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0 - 3) |
Association estroprogestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5 - 7) |
* Tiré des taux d'incidence de base dans les pays développés. # Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant, mais augmente avec la durée d'utilisation Remarque : comme l'incidence du cancer du sein diffère selon les pays d'Europe, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change également proportionnellement. |
Études WHI (Etats-Unis) : risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge (années) | Incidence pour 1000 femmes groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 patientes traitées par THS sur 5 ans (IC 95 %) |
| Estrogènes seuls (CEE : estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7 1,0) | -4 (-6 0) * |
| Association estrogène/progestatif (CEE+MPA) |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0 1,5) | +4 (0 9) |
* Étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein. Lorsque l'analyse a été limitée aux femmes n'ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices. |
Risque de cancer de l'endomètre
Femmes ménopausées non hystérectomisées
Chez les femmes non-hystérectomisées n'utilisant pas de THS, le risque de survenue d'un cancer de l'endomètre est de 5 pour 1000.
Chez les femmes non-hystérectomisées, l'utilisation d'un THS composé uniquement d'estrogènes n'est pas recommandée car le risque de survenue du cancer de l'endomètre est augmenté .
Selon la durée du traitement à base d'estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'association d'un progestatif à l'estrogène pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir l'augmentation de ce risque.
Dans l'étude Million Women Study, le risque de survenue de cancer de l'endomètre n'est pas augmenté chez les femmes lors de l'utilisation séquentielle ou combinée d'un THS pendant 5 ans (risque relatif à 1.0 (0.8-1.2)).
Risque de cancer ovarien
L'utilisation d'un THS par strogènes seuls ou par une combinaison d'strogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .
Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95% 1,31 - 1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraine l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas le THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.
Risque de maladie thromboembolique veineuse
Le risque de développer une maladie thrombo-embolique veineuse telle que thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire est 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes sous TSH que chez les non utilisatrices.
Les résultats de l'étude WHI sont présentés ci-dessous :
Résultats de l'étude WHI : risque supplémentaire de maladie thromboembolique veineuse sur 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge (années) | Incidence pour 1000 femmes groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS |
Estrogène seul par voie orale (étude chez des femmes hystérectomisées) |
50-59 | 7 | 1,2 (0,6 - 2,4) | 1 (-3 - 10) |
Association estrogène-progestatif par voie orale |
50-59 | 4 | 2,3 (1,2 - 4,3) | 5 (1 - 13) |
Risque de maladie coronarienne
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (AVC)
Le risque relatif de survenue d'un AVC ischémique est 1,5 fois plus élevé lors de l'utilisation d'strogènes seuls ou en association à un progestatif. Le risque d'accident vasculaire hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ou de la durée d'utilisation. Cependant, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l'âge .
Études WHI combinées : Risque supplémentaire d'accident ischémique cérébral sur 5 ans d'utilisation (pas de différenciation faite entre les accidents vasculaires ischémiques et hémorragiques)
Tranche d'âge (années) | Incidence pour 1000 femmes groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50-59 | 8 | 1.3 (1.1 - 1.6) | 3 (1 - 5) |
D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de traitement associant estrogènes et progestatif :
affections biliaires;
troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux; purpura vasculaire;
probable démence au-delà de 65 ans .
Autre
En raison de la présence de rouge cochenille (E124), risque de réactions allergiques.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement des symptômes de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, au vu du faible niveau de risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable pour ces femmes que pour les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un Traitement Hormonal Substitutif (THS), une analyse complète des antécédents personnels et familiaux doit être réalisée. L'examen clinique et gynécologique complet (mammaire et pelvien) doit être réalisé à la lumière de ces informations et en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTREVA, comprimé sécable, en particulier :
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,
présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,
hypertension artérielle,
troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),
diabète avec ou sans atteinte vasculaire,
lithiase biliaire,
migraines ou céphalées sévères,
lupus érythémateux disséminé,
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),
épilepsie,
asthme,
otospongiose.
Motifs d'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
ictère ou altération de la fonction hépatique,
augmentation significative de la pression artérielle,
nouvelle apparition de céphalée de type migraineux,
grossesse.
Hyperplasie endométriale et carcinome
Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls . L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'strogènes seuls est de 2 à 12 fois supérieure au risque constaté chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose en strogènes . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou un traitement continu combiné estro-progestatif prévient l'augmentation du risque associé au THS à base d'estrogène seul.
Pour des doses orales d'estradiol > 2 mg, d'strogènes conjugués équins > 0,625 mg et patches > 50 µg/jour, la sécurité sur l'endomètre de l'ajout d'un progestatif n'a pas été démontrée.
Des métrorragies et de légers saignements vaginaux « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers un certain temps après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne endométriale.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. Pour cette raison, l'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
L'ensemble des données suggèrent que la prise d'un THS combiné (estrogène/progestatif) et possiblement d'un THS à base d'estrogène seul augmente le risque de cancer du sein ; ce risque dépend du temps de prise du THS.
Traitement combiné strogènes-progestatifs
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI)» et des études épidémiologiques, s'accordent pour indiquer un risque accru de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par THS combiné oestroprogestatifs. Ce risque devient visible après environ 3 ans .
Traitement par strogènes seuls
L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'strogène seul. Les études observationnelles ont le plus souvent rapporté une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein, substantiellement inférieur à celui rapporté chez les femmes traitées par THS combiné estrogène/progestatif .
L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais retourne au niveau de base en quelques années (au plus 5 ans) après l'arrêt du traitement.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer ovarien
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par strogènes seuls ou par une combinaison d'strogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3-3 de développer un accident thrombo-embolique veineux (TEV) à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement que plus tard .
Les patientes avec des anomalies thrombophiliques connues présentent un risque accru de TEV, et un THS peut encore augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes . Il est généralement reconnu que le risque de TEV est augmenté par les facteurs suivants : utilisation d'strogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/période post partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV suite à une intervention chirurgicale. En cas d'immobilisation prolongée prévue suite à une intervention chirurgicale non urgente, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura retrouvé entièrement sa mobilité.
Chez les femmes sans antécédents personnels d'accident thrombo-embolique veineux mais avec un parent au premier degré présentant des antécédents de thrombose survenue à un âge relativement jeune, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (seule une proportion des thrombophilies sont identifiées par dépistage).
Si une thrombophilie est identifiée en rapport avec les antécédents familiaux de thrombose ou si la thrombophilie est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.
Il convient d'effectuer une analyse très attentive du rapport bénéfices/risques pour l'utilisation d'un THS chez les femmes qui suivent déjà un traitement par anticoagulants.
Si une TEV se développe après le début du traitement, celui-ci doit être interrompu. Il faut informer les patientes du fait qu'elles doivent immédiatement contacter leur médecin si elles s'aperçoivent de symptômes thromboemboliques potentiels (par exemple gonflement douloureux de la jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).
Maladie coronarienne (MC)
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante qui ont reçu un THS combiné estrogènes/progestatifs ou par estrogènes seuls.
Traitement combiné strogènes-progestatifs :
Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d'estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec l'âge.
strogènes seuls :
Les données randomisées contrôlées n'ont pas montré de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogène seul.
Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique
Les THS combinés (strogène/progestatif) et les THS à base d'estrogène seul sont associés à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge .
Autres affections
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs d'ESTREVA, comprimé.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif par strogènes ou autres.De rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha -1-antitrypsine, céruloplasmine).
L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe des preuves d'un risque accru de démence chez les femmes qui débutent un THS continu combiné ou par strogènes seuls après l'âge de 65 ans.
Excipients à effet notoire
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Rouge cochenille A
Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E124) et peut provoquer des réactions allergiques.
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