Estring - Résumé des caractéristiques du médicament

Les propriétés pharmacocinétiques de l'estradiol chez la femme sont bien connues et dépendent, dans une large mesure, de la libération de l'estradiol dans la circulation systémique. Les effets cliniques d'ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal sont donc régis par les caractéristiques de libération de l'anneau, système de diffusion vaginal.

Après un bref pic initial, la libération d'estradiol à partir d'ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal est constante (7,5 mcg/24 h) pendant au moins 90 jours, conformément à la loi de diffusion de Fick. À la suite de la libération initiale, les taux plasmatiques du pic d'estradiol atteignent environ 55 pg/mL (C_max) en 3 heures (T_max) lorsque la patiente applique le premier anneau sur un vagin atrophique, non traité précédemment. Ce pic initial se dissipe rapidement et les concentrations plasmatiques d'estradiol reviennent aux niveaux post-ménopausiques (définis comme <20 pg/mL) en 4 heures, pour atteindre un niveau constant d'environ 10 pg/mL ou moins en 2 à 3 jours. Ce niveau est maintenu pendant la durée de la période de traitement de 90 jours et il est inférieur aux taux sériques d'estradiol généralement observés lors de l'utilisation d'un traitement estrogénique transdermique (environ 40 à 70 pg/mL). Aucune donnée n'est disponible sur la biodisponibilité absolue de l'estradiol d'ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal.

La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes non liés circulants sont connus pour moduler la réponse pharmacologique. Les estrogènes circulent dans le sang sous forme liée à la SHBG (sex-hormone binding globulin/hormone sexuelle liée à la globuline) et à l'albumine. Un équilibre dynamique existe entre les formes conjuguées et non conjuguées d'estradiol et d'estrone, avec une interconversion rapide.

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Ses principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués. La demi-vie plasmatique de l'estradiol est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance plasmatique métabolique varie entre 450 et 625 mL/min/m². Les métabolites sont essentiellement excrétés via les reins sous forme de glucuronides et de sulfates. Les estrogènes subissent également une circulation entérohépatique. La diffusion vaginale des estrogènes évite le métabolisme de premier passage et l'absorption systémique est limitée.

L'excrétion urinaire de l'estradiol total dans les urines de 24 heures, 4 et 12 semaines après l'application de l'anneau vaginal d'estradiol dans une étude de Phase 1, était respectivement de 7,23 ± 4,82 nmoles et 8,20 ± 5,45 nmoles.

L'estradiol suit une cinétique linéaire apparente pour les concentrations systémiques allant jusqu'à 550 pmoles/L après l'administration d'un anneau vaginal contenant des doses de 2 à 400 mg.

Les effets indésirables graves liés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont mentionnés dans la section 4.4 Mises en garde spéciales et précaution d'emploi.

Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par les utilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe (MedDRA).

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.

Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.

# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans I'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés

Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8-1,2)).

L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogène seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

* Etude chez des femmes hysterectomisées

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

Etudes WHI combinées- Risque additionnel d'AVC ischémique* sur 5 ans de traitement

*Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe).