Levofolinate de calcium - Résumé des caractéristiques du médicament
Le médicament Levofolinate de calcium appartient au groupe appelés Antidotes. Chélateurs. Préparations radioprotectrices. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - V03AF04.
Le médicament Levofolinate de calcium enregistré en France
Levofolinate de calcium DCI PHARMA 25 mg/2,5 ml solution injectable
DCI PHARMA (FRANCE)
Dosage: 25 mg
Composition et Présentations
ACIDE LÉVOFOLINIQUE
25 mg
sous forme de :LÉVOFOLINATE DE CALCIUM
27,01 mg
Posologie et mode d'emploi Levofolinate de calcium DCI PHARMA 25 mg/2,5 ml solution injectable
Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.
En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.
Pour les perfusions intraveineuses le lévofolinate de calcium peut être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5%.
En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique:
L'administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du 5-fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.
Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.
Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.
Schéma bi-mensuel: lévofolinate de calcium à 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
Schéma hebdomadaire: lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de lévofolinate de calcium.
Schéma mensuel: lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate de calcium n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique):
Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.
Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 12,5-25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m2 de surface corporelle.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de lévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3-6 mg/m2) à donner entre 12-24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.
En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant:
Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate
Lévofolinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l:
≥ 0.5 µmol/l
7.5 mg/ m2
≥ 1.0 µmol/l
50 mg/ m2
≥ 2.0 µmol/l
100 mg/ m2
Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine:
Toxicité du triméthoprime:
après arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jour de lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.
Toxicité de la pyriméthamine:
dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.
Toxicité du trimétrexate:
Prévention: le lévofolinate de calcium doit être administré quotidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate. Le lévofolinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/m2 pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 40 mg/m2. Les doses journalières de lévofolinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.
Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m2 sans administration concomitante de lévofolinate de calcium): après arrêt du trimétrexate, administration de 20 mg/m2 de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Levofolinate de calcium solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
5 ampoule(s) en verre de 2,5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Levofolinate de calcium HOSPIRA 10 mg/ml solution injectable
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 10 mg
Composition et Présentations
ACIDE LÉVOFOLINIQUE
10 mg
sous forme de :LÉVOFOLINATE CALCIQUE PENTAHYDRATÉ
Posologie et mode d'emploi Levofolinate de calcium HOSPIRA 10 mg/ml solution injectable
Solution injectable pour perfusion
Lévofolinate disodique en association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique
L'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile est réservée aux médecins expérimentés dans l'utilisation combinée des folinates et du 5‑fluorouracile en traitement cytotoxique.
Différents schémas et différentes doses peuvent être utilisés, sans qu'aucune dose n'ait été démontrée comme étant optimale. Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez l'adulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre d'exemple.
Schéma bimensuel : acide lévofolinique à 100 mg/m² (= 109,3 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivi d'une injection en bolus de 400 mg/m² de 5‑fluorouracile et d'une perfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
Schéma hebdomadaire : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.
Schéma mensuel : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi d'une injection intraveineuse en bolus de 425 ou de 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
En cas d'association au 5‑fluorouracile, une modification de la dose de 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s'avérer nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l'information produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la dose de lévofolinate disodique n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ces associations.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.
Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée.
Des doses supérieures à 12,525 mg d'acide lévofolinique doivent être administrées par voie parentérale, car l'absorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et de la dose de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose d'acide lévofolinique est de 7,5 mg (36 mg/m²) à administrer entre 1224 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorientié vers l'utilisation de la forme orale.
En plus de l'administration de lévofolinate disodique, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.
Ces mesures comprennent :
a. Une alcalinisation des urines afin d'assurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d'augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).
b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.
c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l'urée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.
Ces mesures devront être répétées jusqu'à obtention d'un taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10-7 mol (0,1 µM).
Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement d'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant :
Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate
Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l
≥ 0,5 µmol/l
7,5 mg/m²
≥ 1 µmol/l
50 mg/m²
≥ 2 µmol/l
100 mg/m²
Mode d'administration
Le lévofolinate disodique est administré par voie intraveineuse, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Poudre pour solution injectable
Voie I.M. ou I.V.
Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :
chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique est habituellement suffisante ;
chez l'enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.
Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées :
les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées.
Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale pour l'âge) :
Administration de 25 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela pendant une durée de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure aux valeurs attendues pour l'âge) :
Administration de 50 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela jusqu'à ce que :
chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 M ;
chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition du méthotrexate circulant.
Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard 6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré.
Prévention et traitement des carences en folates :
5 mg par jour d'acide folinique.
Lyophilisat pour usage parentéral
Schéma thérapeutique le plus utilisé:
Acide folinique: 200 mg/m2/jour en injection intraveineuse lente (10 minutes). L'administration d'acide folinique doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.
5-fluorouracile: 300 mg/m2/jour en perfusion courte ou en bolus.
L'acide folinique et le 5-fluorouracile seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.
Mode d'administration
Voie intraveineuse
Reconstituer le contenu du flacon de 200 mg dans 10 ml d'eau ppi.
La solution obtenue est compatible avec le glucosé isotonique ou le sérum physiologique.
Recommandations d'utilisation
Utiliser préférentiellement une aiguille de diamètre inférieur à 0,8 mm;
Maintenir l'aiguille perpendiculaire à la surface et au milieu durant la perforation;
Tout au long de l'opération, ne pas tourner l'aiguille pour éviter toute détérioration du bouchon.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Levofolinate de calcium solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 2,5 ml
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2010-04-30
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2009-10-31
1 flacon(s) en verre de 10 ml
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2009-10-31
1 flacon(s) en verre de 17,5 ml
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2010-05-31
Levofolinate de calcium WINTHROP 100 mg poudre pour solution injectable
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Composition et Présentations
ACIDE L FOLINIQUE
100 mg
sous forme de :LÉVOFOLINATE CALCIQUE PENTAHYDRATÉ
Posologie et mode d'emploi Levofolinate de calcium WINTHROP 100 mg poudre pour solution injectable
Posologie
Schéma thérapeutique le plus utilisé:
acide L-folinique: 100 mg/m2/jour en injection intraveineuse lente (10 minutes); L'administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.
5-fluorouracile: 300 à 400 mg/m2/jour en perfusion courte ou en bolus.
Lévofolinate de calcium et 5-fluorouracille seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Dissoudre le contenu du flacon de 100 mg dans 10 ml d'eau ppi. La concentration finale est de 10 mg/ml.
La solution obtenue est compatible avec le glucose isotonique ou le sérum physiologique.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Levofolinate de calcium poudre pour solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
5 flacon(s) en verre de 100 mg
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 100 mg
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 100 mg
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Levofolinate de calcium WINTHROP 25 mg poudre pour solution injectable
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 25 mg
Composition et Présentations
ACIDE L FOLINIQUE
25 mg
sous forme de :CALCIUM (LÉVOFOLINATE DE)
Posologie et mode d'emploi Levofolinate de calcium WINTHROP 25 mg poudre pour solution injectable
Posologie
Correction des anémies iatrogènes mégaloblastiques:
Adulte: la dose quotidienne de 2,5 mg pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique est habituellement suffisante.
Enfant: la posologie est de 2,5 mg tous les 2 à 4 jours.
Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées: les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées.
Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale pour l'âge): administration de 12,5 mg/m2 d'acide L-folinique toutes les 6 heures, et cela pendant une durée de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale, ou < 1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure aux valeurs attendues pour l'âge): administration de 25 mg/ m2 d'acide L-folinique toutes les 6 heures, et cela jusqu'à ce que:
chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 M;
chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition du méthotrexate circulant.
Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard 6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré.
Prévention et traitement des carences en folates:
2,5 mg par jour d'acide L-folinique ou 25 mg tous les 10 jours.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Levofolinate de calcium poudre pour solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
5 flacon(s) en verre de 39,51 mg
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 39,51 mg
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 39,51 mg
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Levofolinate de calcium ZENTIVA 10 mg/ml solution injectable
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 10 mg
Composition et Présentations
ACIDE L FOLINIQUE
10 mg
sous forme de :LÉVOFOLINATE CALCIQUE PENTAHYDRATÉ
Posologie et mode d'emploi Levofolinate de calcium ZENTIVA 10 mg/ml solution injectable
Posologie
En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.
En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique
L'administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du 5‑fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.
Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.
Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples.
Schéma bi‑mensuel : lévofolinate de calcium 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5‑fluorouracile à 400 mg/m² et d'une perfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
Schéma hebdomadaire : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² par perfusion intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de lévofolinate de calcium.
Schéma mensuel : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m²de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
Pour le traitement associé avec le 5‑fluorouracile, des modifications de la posologie du 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate de calcium n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.
Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro‑intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 12,5‑25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de lévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3 ‑ 6 mg/m²) à donner entre 12‑24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.
En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante‑huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant :
Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate
Lévofolinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotréxate inférieurs à 0,05 mmol/l
≥ 0,5 micromole/l
7,5 mg/m²
≥ 1,0 micromole/l
50 mg/m²
≥ 2,0 micromole/l
100 mg/m²
Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine :
Toxicité du triméthoprime:
après arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jour de lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.
Toxicité de la pyriméthamine:
dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.
Toxicité du trimétrexate:
Prévention: le lévofolinate de calcium doit être administré quotidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate. Le lévofolinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/m² pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 40 mg/m². Les doses journalières de lévofolinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.
Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m² sans administration concomitante de lévofolinate de calcium): après arrêt du trimétrexate, administration de 20 mg/m² de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.
Population pédiatrique
En association avec le 5 fluorouracile en thérapie cytotoxique
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Les lignes directrices précédentes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants.
Mode d'administration
Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Levofolinate de calcium solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
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Déclaration de commercialisation: 2008-08-19
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Déclaration de commercialisation: 2008-07-23
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Levofolinate de calcium DCI PHARMA 50 mg/5 ml solution injectable
DCI PHARMA (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Levofolinate de calcium WINTHROP 175 mg poudre pour solution injectable
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 175 mg
Levofolinate de calcium WINTHROP 50 mg poudre pour solution injectable
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Levofolinate de calcium ZENTIVA 25 mg/2,5 ml solution injectable
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 25 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Levofolinate de calcium
Indications
Correction des anémies iatrogènes mégaloblastiques dues aux inhibiteurs de la dihydrofolate réductase: pyriméthamine, triméthoprime et éventuellement salazopyrine.
Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.
Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandes malabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.
Pharmacodynamique
L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre.
Levofolinate de calcium contient du lévofolinate de calcium qui est la forme lévogyre (L), forme active du racémique DL-acide folinique. Une dose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.
L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques à ceux du composé racémique. Le lévofolinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré‑réduite de H4‑ folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique. Le lévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5‑FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5‑FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU‑TS et augmentant l'activité. Enfin, le lévofolinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui‑ci ne peut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.
Mécanisme d'action
Le lévofolinate de calcium est l'isomère lévogyre actif de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique (acide folinique) et est une coenzyme essentielle pour la synthèse d'acide nucléique dans la thérapie cytotoxique.
Le lévofolinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré-réduite de H4- folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique.
Le lévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folates intracellulaires, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.
Enfin, le lévofolinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Levofolinate de calcium
L'acide folinique sous sa forme lévogyre représente la forme active du DL-acide folinique.
Une dose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.
L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques à ceux du composé racémique.
L'acide folinique permet de stabiliser le complexe formé entre le 5-fluorouracile et la thymydylate synthétase, ce qui inhibe l'activité de cette enzyme indispensable à la synthèse de l'ADN. De la sorte, l'acide folinique augmente la cytotoxicité du 5 fluorouracile.
Pharmacocinétique
Absorption
Suite à l'administration intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à une administration intraveineuse. Cependant, les pics sériques atteints (Cmax) sont plus bas.
Métabolisme
Le lévofolinate de calcium (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif de l'acide folinique.
Le produit métabolique majeur de l'acide folinique est l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est principalement produit dans le foie et dans la muqueuse intestinale.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide folinique n'est pas connu.
Les pics sériques de la substance parente (acide L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints 10 minutes après l'administration intraveineuse.
L'AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-méthyl-THF est respectivement de 28,4±3,5 mg.min/l et de 129±112 mg.min/l après une dose de 25 mg.
Elimination
La demi-vie d'élimination du lévofolinate de calcium est de 32 à 35 minutes.
La demi-vie finale totale du métabolite actif est d'environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).
Excrétion
L'excrétion est de 80 à 90% dans les urines (sous forme de métabolites inactifs 5- et 10-formyl-tétrahydrofolates), et de 5 à 8% dans les féces.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Levofolinate de calcium en fonction de la voie d'administration
Après administration intraveineuse, 65 à 75 % de la dose administrée d'acide folinique est transformée en son métabolite actif, le 5-méthyl-tétrahydrofolate. Le temps de demie-vie terminal de l'acide folinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes. Le temps de demi-vie terminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d'environ 3 h. L'excrétion de l'acide folinique est majoritairement rénale sous forme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Quelle que soit l'indication
Troubles du système immunitaire
Très rare : réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et de l'urticaire.
Troubles psychiatriques
Rare : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.
Troubles gastro‑intestinaux
Rare : troubles gastro‑intestinaux après de fortes doses.
Troubles neurologiques
Troubles généraux et réactions au site d'injection
Peu fréquent : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de lévofolinate de calcium.
En association avec le 5-fluorouracile
En association avec le 5-fluorouracile, les effets indésirables sont fonction de la dose et du schéma d'administration du 5-fluorouracile.
Quelques soit le schéma posologique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée : hyperammoniémie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : aplasie médullaire, incluant des cas d'issue fatale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : mucite, incluant stomatite et cheilite. Des décès sont survenus à la suite de mucites.
Affection de la peau et du tissu sous‑cutané
Fréquent : érythro‑dysesthésie palmo‑plantaire
Schéma mensuel:
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent (>10%) : vomissements et nausées
Troubles généraux et affections au site d'administration
Très fréquent (>10%) : toxicité au niveau des muqueuses (sévère)
Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile (exemple neurotoxicité).
Schéma hebdomadaire:
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent (> 10%): diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, et pouvant conduire au décès.
Contre-indications
Hypersensibilité connue au lévofolinate de calcium ou à l'un des excipients.
Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le ftus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.
L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiquée pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.
Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.
Allaitement
Le passage du lévofolinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.
Surdosage
II n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de lévofolinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.
Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.
Interactions avec d'autres médicaments
Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folique, l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.
Associations à prendre en compte
5‑fluorouracile, tegafur, capécitabine
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5‑fluorouracile.
L'utilisation concomitante de lévofolinate de calcium et de 5‑fluorouracile a été montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5‑fluorouracile .
Mises en garde et précautions
En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique, le lévofolinate de calcium doit être administré avant le 5-fluorouracile, et par voie intraveineuse exclusivement.
Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.
Général
L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.
Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.
Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti-épileptique.
Lévofolinate de calcium /5-fluorouracile
Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.
Quand le lévofolinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.
Un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.
La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.
Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.
Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.
Lévofolinate de calcium/méthotrexate
Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.
Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.
Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.
Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.
La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.
Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du lévofolinate de calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.
La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.
Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 19,25 mg de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Levofolinate de calcium solution,poudre.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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