Mitoxantrone ACCORD 2 mg/mL solution à diluer pour perfusion
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 mg
Composition et Présentations
MITOXANTRONE
2 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE DE MITOXANTRONE
Posologie et mode d'emploi Mitoxantrone ACCORD 2 mg/mL solution à diluer pour perfusion
Posologie
MITOXANTRONE ACCORD doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des agents de chimiothérapie cytotoxiques.
Adultes et patients âgés
Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien:
Monothérapie:
La dose initiale recommandée de mitoxantrone en monothérapie est de 14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une seule dose intraveineuse, pouvant être réadministrée à intervalles de 21 jours. Chez les patients ayant une dépression médullaire, par exemple à la suite d'une chimiothérapie antérieure ou en cas de mauvais état de santé général, une dose de départ plus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée.
Les ajustements de doses et le calendrier des administrations suivantes doivent être déterminés sur la base de l'évaluation clinique, en fonction de la gravité et de la durée de la myelosuppression. Pour les cycles suivants, la dose précédente peut généralement être réadministrée si les nombres de leucocytes et de thrombocytes sont retournés à des valeurs normales après 21 jours.
Le tableau ci-dessous est un guide pour l'ajustement de la dose dans le traitement du cancer du sein avancé et du lymphome non-hodgkinien, sur la base du nadir hématologique (habituellement 10 jours après l'administration).
Nadir de leucocytes et de plaquettes
Délai de récupération
Administration suivante après récupération hématologique
Si le nadir de leucocytes > 1500 µl et le nadir de plaquettes > 50000 µl
Récupération ≤ 21 jours
Répéter la dose précédente.
Si le nadir de leucocytes > 1500 µl et le nadir de plaquettes > 50000 µl
Récupération
> 21 jours
Attendre la récupération puis administrer la même dose que la précédente.
Si le nadir de leucocytes < 1500 µl ou le nadir de plaquettes > 50000 µl
Indéterminé
Réduire la dose précédente de 2 mg/m² après récupération
Si le nadir de leucocytes < 1000 µl ou le nadir de plaquettes > 25000 µl
Indéterminé
Réduire la dose précédente de 4 mg/m² après récupération
Traitement en combinaison :
La mitoxantrone a été administrée en tant que composant d'un traitement combiné. Dans les cas de cancer du sein métastatique, l'association de la mitoxantrone avec d'autres agents cytotoxiques, y compris le cyclophosphamide et le 5-fluoro-uracile ou le méthotrexate et la mitomycine C, s'est avérée efficace.
La mitoxantrone a également été utilisée dans diverses associations de médicaments pour le lymphome non hodgkinien ; les données actuelles étant limitées, il n'est pas possible de recommander des schémas thérapeutiques spécifiques.
La mitoxantrone s'est avérée efficace en association à d'autres médicaments, à des doses initiales allant de 7-8 à 10-12 mg/m², selon l'association et la fréquence utilisées.
A titre indicatif, en chimiothérapie lorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec un autre agent myelosuppresseur, la dose initiale de mitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport à la dose recommandée en monothérapie; les administrations suivantes, telles que présentées dans le tableau ci-dessus, dépendent du degré et de la durée de la myélosuppression.
La leucémie aiguë myéloblastique:
Traitement en monothérapie des cas de récidive :
La dose recommandée pour une induction de la rémission est de 12 mg/m² administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 5 jours consécutifs (un total de 60 mg/m²). Dans les études cliniques avec une dose de 12 mg/m²par jour pendant 5 jours, les patients ayant obtenu une rémission complète l'ont l'eu à la suite du premier traitement d'induction.
Traitement en combinaison:
Pour l'induction, la posologie recommandée est de 12 mg/m² de mitoxantrone par jour pendant les 3 premiers jours, administrés par perfusion intraveineuse, et 100 mg/m² de cytarabine pendant 7 jours, administrés par perfusion continue sur 24 heures, pendant les 7 premiers jours.
La plupart des rémissions complètes surviennent après le traitement d'induction initial. En cas de réponse anti-leucémique incomplète, il est possible d'administrer un deuxième traitement d'induction par la mitoxantrone, administrée pendant 2 jours, et par la cytarabine, administrée pendant 5 jours, en utilisant les mêmes posologies quotidiennes que précédemment. Si une toxicité non hématologique sévère ou potentiellement mortelle est observée pendant le premier traitement d'induction, le deuxième traitement d'induction devra être suspendu jusqu'à la résolution de cette toxicité.
Un traitement de consolidation, qui a été utilisé lors de deux grandes études randomisées multicentriques, consiste en l'administration de mitoxantrone 12 mg/m² jour en perfusion intraveineuse aux jours J1 et J2, et de cytarabine, 100 mg/m² pendant 5 jours, en perfusion continue sur 24 heures aux jours J1 à J5. Le premier traitement a été administré 6 semaines environ après le dernier traitement d'induction ; le deuxième a été généralement administré 4 semaines après le premier.
Un traitement unique constitué de mitoxantrone 6 mg/m² administrée en bolus intraveineux (IV), d'étoposide 80 mg/m² administré par voie intraveineuse pendant une période d'1 heure et de cytarabine (Ara-C) 1 g/m² administrée par voie intraveineuse pendant une période de 6 heures par jour pendant 6 jours (MEC) a présenté une activité anti-leucémique en tant que traitement de sauvetage pour une LAM réfractaire.
Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde (chronique)
Administration d'une dose unique en cas de récidive
La posologie recommandée en cas de récidive est de 10 à 12 mg/m² de surface corporelle, administrés sous la forme d'une dose intraveineuse journalière unique pendant 5 jours consécutifs (total de 50 à 60 mg/m²).
Cancer avancé de la prostate résistant à la castration
D'après les données tirées de deux études comparant la mitoxantrone plus corticoïdes aux corticoïdes en monothérapie, la posologie de mitoxantrone recommandée est de 12 à 14 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse courte à intervalles de 21 jours, en association à une administration orale de faibles doses de corticoïdes.
Les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg/m², soit en monothérapie soit en association à d'autres agents de chimiothérapie, avaient une probabilité cumulée de 2,6 % de présenter une insuffisance cardiaque congestive clinique. Il est donc impératif de surveiller attentivement ces patients afin de déceler tout signe de toxicité cardiaque et de les interroger concernant tout symptôme éventuel d'insuffisance cardiaque avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.
Sclérose en plaques
Le traitement par la mitoxantrone doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des agents de chimiothérapie cytotoxiques pour le traitement de la sclérose en plaques.
Ce traitement ne doit être utilisé qu'après évaluation du rapport bénéfices / risques, en ce qui concerne particulièrement les risques hématologiques et cardiaques .
Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont reçu un traitement antérieur par la mitoxantrone.
La posologie recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion intraveineuse de courte durée (5 à 15 minutes environ), qui peut être répétée tous les 1-3 mois. La dose cumulée maximale sur la vie entière ne doit pas dépasser 72 mg/m² .
Si la mitoxantrone est administrée de façon répétée, les ajustements posologiques doivent être déterminés en fonction de la sévérité et de la durée de l'aplasie médullaire.
Formule sanguine dans les 21 jours après la perfusion de mitoxantrone :
Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 3 (OMS) : dose suivante à 10 mg/m²
Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 4 (OMS) : dose suivante à 8 mg/m²
Formule sanguine 7 jours avant la perfusion de mitoxantrone
Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 1 (OMS) : dose suivante à 9 mg/m²
Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 2 (OMS) : dose suivante à 6 mg/m²
Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 3 ou 4 (OMS) : arrêt du traitement
En cas de toxicités non hématologiques de grade 2 ou 3 (OMS), la dose suivante doit être ajustée à 10 mg/m² ; en cas de toxicité non hématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.
Populations particulières
Patient âgé
Généralement, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être instaurée à l'extrémité inférieure de la plage posologique, de manière à refléter la plus grande fréquence de cas présentant une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou de traitement par d'autres médicaments.
Insuffisance rénale:
La sécurité d'emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisants rénaux n'a pas été établie. La mitoxantrone doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.
Insuffisance hépatique:
La sécurité d'emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été établie. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car la clairance de la mitoxantrone est réduite en cas d'insuffisance hépatique. Les données sont insuffisantes pour permettre d'apporter des recommandations en matière d'ajustement posologique. Les analyses de laboratoire de permettent pas de prédire la clairance de la substance active ni les ajustements posologiques .
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été déterminées chez les patients pédiatriques. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la mitoxantrone dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Administration intraveineuse uniquement.
MITOXANTRONE ACCORD doit être lentement injecté dans une perfusion intraveineuse continue de solution saline isotonique ou de solution de glucose à 5 % sur une période d'au moins 3 à 5 minutes. La tubulure doit être de préférence introduite dans une veine de gros calibre. Il convient si possible d'éviter d'administrer la perfusion au niveau des articulations ou au niveau des extrémités qui présentent des problèmes de drainage lymphatique ou veineux.
MITOXANTRONE ACCORD peut aussi être administré en perfusion courte (15 à 30 minutes), dilué dans 50 à 100 ml de solution saline isotonique ou de solution de glucose à 5 %.
MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des lésions tissulaires localisées sévères peuvent se produire en cas d'extravasation pendant l'administration. Ce médicament ne doit pas non plus être administré par voie intrathécale.
L'administration doit être immédiatement interrompue en cas de signes d'extravasation tels que sensation de brûlure, douleur, prurit, érythème, gonflement, coloration bleutée de la peau ou ulcération .
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Mitoxantrone solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2016-05-11
1 flacon(s) en verre de 15 ml partiellement-rempli à 10 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2016-05-11
1 flacon(s) en verre de 20 ml partiellement-rempli à 15 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 15 ml partiellement-rempli à 10 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 flacon(s) en verre de 20 ml partiellement-rempli à 15 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 15 ml partiellement-rempli à 10 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 20 ml partiellement-rempli à 15 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Mitoxantrone EBEWE 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 2,00 mg
Composition et Présentations
MITOXANTRONE BASE
2,00 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE DE MITOXANTRONE
Posologie et mode d'emploi Mitoxantrone EBEWE 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Posologie
Cancer du sein et lymphomes non hodgkiniens :
De 12 à 14 mg/m2 de surface corporelle en administration intraveineuse unique tous les 21 à 28 jours. La dose initiale pourra être répétée en cas de récupération hématologique (leucocytes et plaquettes) convenable avant l'administration ultérieure.
Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients en mauvais état général, ou présentant un risque médullaire en raison de traitements antérieurs, ou lorsque la mitoxantrone est prescrite en association avec d'autres produits myélosuppressifs.
Les modifications de la posologie et l'espacement des cycles pourront être envisagés en fonction du degré et de la durée de la myélodépression.
Il n'apparaît pas nécessaire d'envisager une diminution de la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, bien que l'élimination par la voie biliaire soit préférentielle.
Leucémies aiguës myéloïdes :
En monochimiothérapie, la dose efficace est de 10 à 12 mg/m2/jour pendant 5 jours, en administration intraveineuse (10 à 15 minutes).
En polychimiothérapie, la mitoxantrone a été utilisée à la posologie de 10 à 12 mg/m2 par jour pendant 3 à 5 jours en association avec de la cytarabine en perfusion continue à la posologie de 100 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours. Des myélodépressions sévères sont constantes.
Traitement palliatif du cancer avancé de la prostate hormonorésistant :
La posologie recommandée pour MITOXANTRONE EBEWE est de 12 mg/m2 (perfusion intraveineuse courte) tous les 21 jours, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale. La dose cumulée de mitoxantrone ne devra pas dépasser 120 mg/m2.
Mode d'administration
La solution devra être diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion en cours (solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %) en 3 à 5 minutes au minimum. La solution est stable pendant 48 heures au moins.
En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompue immédiatement et replacée ailleurs. Les propriétés non vésicantes de MITOXANTRONE EBEWE réduisent la possibilité de réaction locale sévère après extravasation.
La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra -artérielle ou intrathécale.
Attention, l'administration par voie intrathécale peut être fatale.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Mitoxantrone solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2017-11-29
1 flacon(s) en verre de 10 ml
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2017-07-17
1 flacon(s) en verre de 12,5 ml
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2017-04-05
Mitoxantrone MAYNE 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
faulding pharmaceuticals s.A. (FRANCE)
Dosage: 2 mg
Mitoxantrone MYLAN 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 2 mg
Mitoxantrone SANDOZ 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 2 mg
Mitoxantrone TEVA 10 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
BAXTER (FRANCE)
Dosage: 10 mg
Mitoxantrone TEVA 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 2 mg
Mitoxantrone TEVA 20 mg/10 ml solution à diluer pour perfusion
BAXTER (FRANCE)
Dosage: 20 mg
Mitoxantrone TEVA 25 mg/12,5 ml solution à diluer pour perfusion
BAXTER (FRANCE)
Dosage: 25 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Mitoxantrone
Indications
Cancer du sein: la mitoxantrone est indiquée dans le cancer du sein métastatique. Utilisée seule, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 40 % chez les patientes non antérieurement traitées, et de 20 % chez les patientes antérieurement traitées par différentes chimiothérapies. L'association d'autres agents anticancéreux à la mitoxantrone permet d'augmenter le taux et l'importance de ces réponses.
Leucémies aiguës myéloïdes: utilisée seule, la mitoxantrone permet d'obtenir un taux de réponse complète de 30 à 50 % chez des patients en rechute. L'association à d'autres produits anticancéreux tels que la cytosine arabinoside permet d'augmenter le taux de réponse.
Lymphomes non hodgkiniens: en monochimiothérapie, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 30 à 40 % dans le lymphome en rechute ou résistant aux thérapeutiques antérieures. L'association à d'autres produits anticancéreux permet d'augmenter ce taux de réponse. Cette efficacité a été notée dans toutes les formes histologiques de lymphomes non hodgkiniens (malignité réduite, moyenne ou élevée).
Traitement palliatif (diminution de la douleur, augmentation de la qualité de vie) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.
Pharmacodynamique
La mitoxantrone est une substance qui interagit avec l'acide désoxyribonucléique (ADN) en s'intercalant au sein de celui-ci par le biais de liaisons hydrogène, entraînant ainsi des liaisons croisées et des cassures au niveau des brins d'ADN. La mitoxantrone interfère également avec l'acide ribonucléique (ARN) et est un inhibiteur puissant de la topoisomérase II, une enzyme responsable du déroulement et de la réparation de l'ADN endommagé. Elle a un effet cytocide sur les cellules humaines en culture, qu'elles soient ou non en phase de prolifération, ce qui suggère un manque de spécificité pour une phase particulière du cycle cellulaire, et exerce son activité aussi bien sur les tumeurs à prolifération rapide, que sur celles à croissance lente. La mitoxantrone bloque le cycle cellulaire en phase G2, ce qui entraîne une augmentation du taux d'ARN cellulaire et une polyploïdie.
In vitro, la mitoxantrone s'est avérée inhiber la prolifération des lymphocytes B, des lymphocytes T et des macrophages, et réduire la présentation d'antigène, ainsi que la sécrétion de l'interféron gamma, du facteur de nécrose tumorale alpha et de l'interleukine-2.
Effets pharmacodynamiques
La mitoxantrone, un dérivé synthétique de l'anthracènedione, est un agent antinéoplasique cytotoxique établi. Son efficacité thérapeutique a été rapportée dans de nombreux cancers. Son mécanisme d'action supposé dans la SEP est une immunosuppression.
Mécanisme d'action
La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à la famille des anthracène-diones de synthèse. Son mode d'action principal est l'activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'ADN. In vitro, son action cytotoxique s'exerce sur les cellules tant en phase de prolifération qu'en phase de repos.
Chez les patients symptomatiques atteints de cancer de la prostate hormonorésistant, l'association mitoxantrone et corticostéroïde a montré une amélioration significative de la douleur et de la qualité de vie. Il n'a pas été montré d'amélioration significative de la survie globale.
Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients après administration d'une dose unique peut être décrite par un modèle à trois compartiments. Chez les patients ayant reçu 15-90 mg/m², il existe une relation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe (ASC) de concentration en fonction du temps. L'accumulation plasmatique de substance active n'était pas apparente lorsque la mitoxantrone était administrée soit de façon journalière pendant cinq jours soit sous forme d'une dose unique toutes les trois semaines.
Distribution
La distribution tissulaire est importante : le volume de distribution à l'état d'équilibre est supérieur à 1000 L/m². Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement pendant les deux premières heures et plus lentement par la suite. La mitoxantrone est à 78 % liée aux protéines plasmatiques. La fraction liée est indépendante de la concentration et n'est pas affectée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine. La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La distribution dans les testicules est relativement faible.
Biotransformation et élimination
Les voies conduisant au métabolisme de la mitoxantrone n'ont pas été élucidées. La mitoxantrone est excrétée lentement dans les urines et les fèces sous forme soit de substance active inchangée, soit de métabolites inactifs. Lors des études menées chez l'homme, seuls 10 % et 18 % de la dose ont été récupérés respectivement dans les urines et dans les fèces, sous forme de substance active ou de métabolite, au cours de la période de 5 jours suivant l'administration du médicament. De tous les produits récupérés dans les urines, 65 % étaient constitués de substance active inchangée. Les 35 % restants étaient composés de dérivés d'acide monocarboxylique et d'acide dicarboxylique et de leurs dérivés glucuroconjugués.
Un grand nombre des valeurs de demi-vie rapportées pour la phase d'élimination sont comprises entre 10 et 40 heures, mais plusieurs autres auteurs ont rapporté des valeurs bien plus longues, allant de 7 à 12 jours. Ces différences entre les valeurs estimées pourraient être dues à la disponibilité de données recueillies plus tardivement après l'administration, à la pondération des données et à la sensibilité du dosage.
Populations particulières
L'insuffisance hépatique peut entraîner une diminution de la clairance de la mitoxantrone.
Il ne semble pas y avoir de différences pertinentes au niveau de la pharmacocinétique de la mitoxantrone entre les patients âgés et les jeunes adultes. L'effet du sexe, du groupe ethnique et de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la mitoxantrone n'est pas connu.
Les paramètres pharmacocinétiques dans la population pédiatrique n'ont pas été déterminés.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Mitoxantrone en fonction de la voie d'administration
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont: une clairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sans modification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ou hépatique et des concentrations tissulaires persistantes.
Absorption: la mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.
Distribution:
Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façon réversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatique décroît rapidement pendant les deux premières heures, plus lentement ensuite.
La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon un modèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assez brèves (T½ α = 2,35 min, T½ β = 16,6 min), suivies d'une phase d'élimination lente (T½ γ = 3,24 heures).
La phase terminale d'élimination correspondrait à l'existence d'un compartiment profond d'où la mitoxantrone se libérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de 78 %.
Diffusion tissulaire:
La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosages tissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantrone marquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste en particulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.
La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-méningée.
Biotransformation: deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dans la bile.
Elimination: l'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliaire représente la voie majeure d'élimination. 20 à 32 % de la dose administrée sont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11 % dans l'urine, 13 à 25 % dans les fécès).
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus graves avec la mitoxantrone sont la toxicité myocardique et la myélosuppression. Les effets indésirables les plus fréquents avec la mitoxantrone (observés chez plus d'1 patient sur 10) sont l'anémie, la leucopénie, la neutropénie, les infections, l'aménorrhée, l'alopécie, les nausées et les vomissements.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau ci-dessous est basé sur les données de tolérance tirées des études cliniques et sur les rapports spontanés dans les indications oncologiques et tirées des études cliniques, des études de tolérance menées après la commercialisation et des rapports spontanés pour les patients traités pour la sclérose en plaques. Les fréquences sont définies conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Fréquence
Oncologie
Sclérose en plaques
Infections et infestations
Très fréquent
Infection (y compris d'issue fatale)
Infection (y compris d'issue fatale)
Infection urinaire
Infection des voies respiratoires supérieures
Peu fréquent
Infection urinaire
Infection des voies respiratoires supérieures Septicémie
Infections opportunistes
Pneumonie
Septicémie
Infections opportunistes
Rare
Pneumonie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent
Leucémie aiguë myéloblastique,
Syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë
Leucémie aiguë myéloblastique,
Syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique
* La leucémie aiguë lymphoblastique T ou B et les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont plus fréquemment associés à un SLT
Affections du système nerveux
Fréquent
Léthargie
Céphalées
Peu fréquent
Anxiété
Confusion
Céphalées
Paresthésie
Anxiété
Confusion
Paresthésie
Léthargie
Affections oculaires
Peu fréquent
Décoloration sclérale
Décoloration sclérale
Affections cardiaques
Fréquent
Insuffisance cardiaque congestive
Infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)
Arythmies
Anomalies de l'électrocardiogramme
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Peu fréquent
Arythmies
Bradycardie sinusale
Anomalies de l'électrocardiogramme
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Insuffisance cardiaque congestive
Cardiomyopathie
Bradycardie sinusale
Infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)
Rare
Cardiomyopathie
Affections vasculaires
Peu fréquent
Contusion
Hémorragie
Hypotension
Contusion
Hémorragie
Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée
Peu fréquent
Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Vomissements
Nausées
Fréquent
Constipation
Diarrhée
Stomatite
Constipation
Diarrhée
Stomatite
Vomissements
Peu fréquent
Douleur abdominale
Hémorragie gastro-intestinale
Inflammation des muqueuses
Pancréatite
Douleur abdominale
Hémorragie gastro-intestinale
Inflammation des muqueuses
Pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Élévation des taux d'aspartate aminotransférases
Peu fréquent
Hépatotoxicité
Élévation des taux d'aspartate aminotransférases
Hépatotoxicité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Alopécie
Alopécie
Peu fréquent
Érythème
Troubles unguéaux Rash
Décoloration cutanée
Nécrose tissulaire (après extravasation)
Troubles unguéaux
Rash
Décoloration cutanée
Nécrose tissulaire (après extravasation)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Hypercréatininémie
Élévation des taux sanguins d'azote uréique
Néphropathie toxique Décoloration de l'urine
Hypercréatininémie
Élévation des taux sanguins d'azote uréique
Néphropathie toxique Décoloration de l'urine
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent
Aménorrhée*
Peu fréquent
Aménorrhée
* L'aménorrhée peut être prolongée et peut correspondre à une ménopause prématurée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Asthénie
Fatigue
Pyrexie
Peu fréquent
dème
Extravasation*
Dysgueusie
Asthénie
Fatigue
dème
Pyrexie
Extravasation*
Mort subite**
* Des cas d'extravasation au point de perfusion pouvant provoquer un érythème, un dème, une douleur, une sensation de brûlure et/ou une coloration bleutée de la peau, ont été rapportés. L'extravasation peut entraîner une nécrose tissulaire ayant pour conséquence de nécessiter un débridage et des greffes de peau. Une phlébite a également été rapportée au point de perfusion.
** Le rapport de causalité avec l'administration de la mitoxantrone n'est pas été déterminé avec certitude.
Description de certains effets indésirables
Une toxicité myocardique, se manifestant dans sa forme la plus sévère par une insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire soit pendant le traitement par la mitoxantrone soit plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Ce risque augmente avec le cumul des doses. Lors des études cliniques, les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg/m², soit en monothérapie, soit en association à d'autres produits de chimiothérapie, avaient une probabilité cumulée de 2,6 % de souffrir d'insuffisance cardiaque congestive clinique.
La myélosuppression est un effet indésirable limitant la dose de mitoxantrone. La myélosuppression peut être plus prononcée et de plus longue durée chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure. Lors d'une étude clinique menée chez des patients atteints d'une leucémie aiguë, une myélosuppression importante s'est produite chez tous les patients traités par la mitoxantrone. Chez les 80 patients inclus dans l'étude, les valeurs médianes pour la numération leucocytaire et la numération plaquettaire les plus basses étaient respectivement de 400/µl (grade 4 de l'OMS), et de 9500/µl (grade 4 de l'OMS). La toxicité hématologique est difficile à évaluer dans la leucémie aiguë parce que les paramètres classiques d'aplasie médullaire tels que les numérations de leucocytes et de plaquettes peuvent être confondus avec le remplacement de la moelle osseuse par des cellules leucémiques.
Population atteinte de sclérose en plaques
Toxicité hématologique
Une neutropénie peut se produire après chaque administration. Il s'agit généralement d'une neutropénie transitoire, la numération la plus basse de leucocytes étant atteinte au 10e jour après la perfusion, avec retour à des valeurs normales vers le 20e jour. Une thrombocytopénie réversible peut également être observée. Les paramètres hématologiques doivent faire l'objet de contrôles réguliers .
Des cas mortels de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ont été rapportés .
Toxicité cardiaque
Des cas d'anomalies de l'ECG ont été rapportés. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ont également été rapportés .
Population pédiatrique
Le traitement par la mitoxantrone est déconseillé dans la population pédiatrique. La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été déterminées.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccin antiamarile), ,
hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l'un des excipients,
femme enceinte ou qui allaite .
Grossesse/Allaitement
Contraception chez les hommes et chez les femmes
La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un tératogène potentiel pour l'être humain. Il convient donc d'avertir les hommes sous traitement de ne pas concevoir un enfant et d'utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent éviter de tomber enceintes, produire un test de grossesse négatif avant de recevoir chaque dose et utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Les données relatives à l'utilisation de la mitoxantrone chez la femme enceinte sont très limitées. La mitoxantrone ne s'est pas révélée tératogène dans les études menées chez l'animal à des doses inférieures à l'exposition humaine, mais elle a eu des effets toxiques sur la reproduction . La mitoxantrone est considérée comme un tératogène potentiel pour l'homme en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement présentés par les produits appartenant à la même famille de médicaments. L'utilisation de la mitoxantrone pour le traitement de la SEP est donc contre-indiquée chez la femme enceinte . Lorsqu'elle est utilisée comme traitement dans d'autres indications, la mitoxantrone ne doit pas être administrée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. Dans chaque cas particulier, les bénéfices du traitement devront être mis en balance avec les risques potentiels pour le ftus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par la mitoxantrone, il convient d'avertir celle-ci du risque potentiel pour le ftus et de lui proposer le recours à un service de conseil génétique.
Allaitement
La mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel et a été décelée dans celui-ci jusqu'à un mois après l'administration de la dernière dose. Étant donné le risque d'effets indésirables graves dus à la mitoxantrone chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué et doit être interrompu avant de commencer le traitement.
Fertilité
Les femmes traitées par la mitoxantrone sont exposées à un risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante et l'on devra donc envisager la préservation de gamètes avant de recevoir le traitement. Aucune donnée n'est disponible chez l'homme, mais une atrophie tubulaire des testicules et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observées chez l'animal .
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote connu pour la mitoxantrone. Des cas de surdosage accidentel ont été rapportés. Quatre patients ayant reçu 140 à 180 mg/m² sous forme d'une injection unique en bolus sont décédés par suite d'une leucopénie sévère accompagnée d'une infection. Un soutien hématologique et une antibiothérapie peuvent être nécessaires pendant des périodes prolongées de myélosuppression sévère.
Bien qu'il n'ait pas été mené d'étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la mitoxantrone est fortement liée aux tissus et il est improbable que l'effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué(e) par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
Des effets toxiques hématopoïétiques, gastro-intestinaux, hépatiques ou rénaux peuvent être observés, en fonction de la posologie administrée et de l'état physique du patient.
En cas de surdosage, il convient de surveiller attentivement les patients, et d'administrer un traitement symptomatique et de soutien.
Interactions avec d'autres médicaments
L'association de la mitoxantrone à des agents potentiellement cardiotoxiques (par ex., des anthracyclines) augmente le risque de toxicité cardiaque.
Les inhibiteurs de la topoisomérase II, dont la mitoxantrone, en association à d'autres agents antinéoplasiques et/ou à une radiothérapie, ont été associés à l'apparition d'une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou à un syndrome myélodysplasique (SMD) .
La mitoxantrone entraîne une myélosuppression par extension de son effet pharmacologique. La myélosuppression peut être accrue lorsqu'elle est utilisée dans une polychimiothérapie, en association à un autre agent myélosuppresseur, par exemple, pour le traitement d'un cancer du sein.
L'association de la mitoxantrone à d'autres agents immunosuppresseurs peut augmenter le risque d'immunodépression excessive et de syndrome lymphoprolifératif.
L'immunisation avec des vaccins vivants (par ex. vaccination contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que vaccine progressive, chez les patients présentant une immunocompétence réduite, par exemple, pendant le traitement par la mitoxantrone. L'administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les virus vivants avec prudence après l'arrêt de la chimiothérapie, et de respecter une période d'au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose de chimiothérapie avant de procéder à la vaccination .
L'association d'antagonistes de la vitamine K et d'agents cytotoxiques peut entraîner une augmentation du risque d'hémorragie. Chez les patients recevant un traitement anticoagulant par voie orale, le temps de prothrombine ou l'INR doit être surveillé étroitement lors de l'ajout ou de l'arrêt du traitement par la mitoxantrone et doit être réévalué plus fréquemment pendant le traitement concomitant par ces produits. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de l'anticoagulant afin de maintenir le degré d'anticoagulation souhaité.
Il a été démontré que la mitoxantrone est un substrat de la protéine de transport BCRP in vitro. Les inhibiteurs du transporteur BCRP (par ex., l'eltrombopag, le géfitinib) pourraient entraîner une augmentation de la biodisponibilité. Lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des enfants atteints d'une leucémie aiguë myéloblastique de novo, l'administration concomitante de ciclosporine a entraîné une diminution de 42 % de la clairance de la mitoxantrone. Les inducteurs du transporteur BCRP pourraient réduire l'exposition à la mitoxantrone.
La mitoxantrone et ses métabolites sont excrétés dans la bile et dans les urines, mais on ne sait pas si les voies métabolites ou d'excrétion sont saturables, si elles peuvent être inhibées ou induites, ou si la mitoxantrone et ses métabolites subissent une recirculation entérohépatique .
Mises en garde et précautions
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
La mitoxantrone doit être administrée lentement dans une perfusion intraveineuse continue. Elle ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Quelques cas de neuropathie locale/régionale, dont certains irréversibles, ont été rapportés après l'injection intra-artérielle. Des lésions tissulaires localisées sévères peuvent se produire en cas d'extravasation pendant l'administration. À ce jour, seuls des cas isolés de réactions localisées sévères (nécroses) ont été décrits en raison d'une extravasation. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par injection intrathécale. L'administration intrathécale peut provoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Plusieurs cas de neuropathies et de neurotoxicités, centrales et périphériques, ont été rapportés après une injection intrathécale. Il s'agissait notamment de cas dans lesquels cette administration avait entraîné des convulsions évoluant vers un coma et des conséquences neurologiques sévères, et une paralysie avec dysfonctionnement intestinal et de la vessie.
Fonction cardiaque
Une toxicité myocardique, se manifestant dans sa forme la plus sévère par une insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire soit pendant le traitement par la mitoxantrone ou plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Ce risque augmente avec le cumul des doses. Des patients cancéreux qui avaient reçu des doses cumulées de 140 mg/m² soit en monothérapie, soit en association à d'autres produits de chimiothérapie, avaient un taux de probabilité cumulé de 2,6 % de présenter une insuffisance cardiaque congestive clinique. Lors d'études oncologiques comparatives, le taux de probabilité cumulée totale de diminutions légères ou modérées de la FEVG à cette dose était de 13 %.
Une pathologie cardiovasculaire active ou dormante, une radiothérapie antérieure ou concomitante dans la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènediones, ou l'utilisation concomitante d'autres médicaments cardiotoxiques, peut augmenter le risque de toxicité cardiaque. Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme ou angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multigated ») avant l'administration de la dose initiale de mitoxantrone aux patients cancéreux. Chez les patients cancéreux, il convient de surveiller attentivement la fonction cardiaque pendant le traitement. Il est recommandé d'évaluer la FEVG à intervalles réguliers et/ou en cas d'apparition de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Une cardiotoxicité peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement par la mitoxantrone, et ce risque augmente avec les doses cumulées. Une toxicité cardiaque peut se produire à des doses cumulées plus faibles de mitoxantrone, indépendamment de la présence éventuelle de facteurs de risque cardiaque.
Compte tenu du risque potentiel d'effets cardiaques chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par daunorubicine ou doxorubicine, il convient de déterminer le rapport risques/bénéfices du traitement par la mitoxantrone chez ces patients avant de commencer le traitement.
Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement se produire chez les patients traités par la mitoxantrone pour une leucémie aiguë myéloblastique.
Ce problème a également été rapporté chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par la mitoxantrone. Des modifications cardiaques fonctionnelles peuvent se produire chez les patients atteints de la sclérose en plaques traités par la mitoxantrone. L'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme ou par MUGA est recommandée avant l'administration de la dose initiale de mitoxantrone et avant chaque dose chez les patients atteints de la sclérose en plaques, et une fois par an pendant une période pouvant aller jusqu'à 5 ans après la fin du traitement. Une cardiotoxicité peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement par la mitoxantrone, et ce risque augmente avec les doses cumulées. Une toxicité cardiaque peut se produire à des doses cumulées plus faibles de mitoxantrone, indépendamment de la présence éventuelle de facteurs de risque cardiaque. Normalement, les patients souffrant de sclérose en plaques ne doivent pas recevoir de dose cumulée sur la vie entière qui soit supérieure à 72 mg/m². La mitoxantrone ne doit normalement pas être administrée aux patients atteints de sclérose en plaques, qui présentent soit une FEVG de < 50 % soit une diminution cliniquement significative de la FEVG.
Suppression médullaire
Le traitement par la mitoxantrone doit s'accompagner d'une surveillance attentive et fréquente des paramètres hématologiques et biochimiques, ainsi que d'une observation fréquente du patient. Une numération sanguine complète, incluant les plaquettes, doit être obtenue avant l'administration de la dose initiale de mitoxantrone, 10 jours après l'administration et avant chaque perfusion consécutive, et en cas d'apparition de signes et symptômes d'une infection. Les patients doivent être informés à propos des risques, symptômes et signes d'une leucémie aiguë et doivent être encouragés à consulter un médecin en cas d'apparition de ces symptômes, même après que la période de cinq ans se soit écoulée.
La myélosuppression peut être plus sévère et prolongée chez les patients en mauvais état général, ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.
À l'exception du traitement de la leucémie aiguë myéloblastique, la mitoxantrone ne doit généralement pas être administrée aux patients ayant initialement un nombre de neutrophiles inférieur à 1500 cellules/mm3. Il est recommandé d'effectuer fréquemment des numérations globulaires du sang périphérique chez tous les patients recevant la mitoxantrone, de manière à déceler la survenue éventuelle d'une dépression médullaire, essentiellement une neutropénie, qui pourrait être sévère et entraîner une infection.
Lorsque la mitoxantrone est utilisée à doses élevées (> 14 mg/m²/jour pendant 3 jours) tel qu'indiqué pour le traitement de la leucémie, une myélosuppression sévère se produit.
Il conviendra de veiller en particulier à la récupération complète des paramètres hématologiques avant d'instaurer le traitement de consolidation (si celui-ci est utilisé) et de surveiller attentivement les patients pendant cette phase du traitement. La mitoxantrone peut provoquer une myélosuppression, quelle que soit la dose administrée.
Leucémie aiguë myéloblastique secondaire et syndrome myélodysplasique
Les inhibiteurs de la topoisomérase II, dont la mitoxantrone, utilisés en monothérapie ou en particulier de façon concomitante à d'autres agents anticancéreux et/ou à une radiothérapie, ont été associés à l'apparition d'une leucémie aiguë myéloblastique ou d'un syndrome myélodysplasique. Compte tenu du risque d'apparition de malignités secondaires, il convient de déterminer le rapport bénéfices/risque du traitement par la mitoxantrone avant d'instaurer le traitement.
Utilisation après d'autres traitements spécifiques de la SEP
La sécurité d'emploi et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été étudiées après un traitement par natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, diméthyl fumarate ou tériflunomide.
Cancer du sein non métastatique
En l'absence de données de sécurité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque accru de leucémie, la mitoxantrone doit uniquement être utilisée pour le cancer du sein métastatique.
Infections
Les patients qui reçoivent des agents immunosuppresseurs tels que la mitoxantrone présentent une diminution de la réponse immunitaire aux infections. Les infections systémiques doivent être traitées de façon concomitante au traitement par la mitoxantrone, ou juste avant d'instaurer celui-ci.
Vaccination
L'immunisation avec des vaccins vivants (par ex. vaccination contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que vaccine progressive, chez les patients présentant une immunocompétence réduite, par exemple, pendant le traitement par la mitoxantrone. L'administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les virus vivants avec prudence après l'arrêt de la chimiothérapie, et de respecter une période d'au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose de chimiothérapie avant de procéder à la vaccination .
Contraception chez les hommes et chez les femmes
La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un tératogène potentiel pour l'être humain. Il convient donc d'avertir les hommes sous traitement de ne pas concevoir un enfant et d'utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif avant de recevoir chaque dose, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Allaitement
La mitoxantrone a été détectée dans le lait maternel jusqu'à un mois après l'administration de la dernière dose. Étant donné le risque d'effets indésirables graves dus à la mitoxantrone chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué et doit être interrompu avant de commencer le traitement.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent être averties à propos du risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante .
Mutagénicité et carcinogénicité
La mitoxantrone s'est révélée mutagène dans des systèmes de test in vitro bactériens et mammifères, ainsi qu'in vivo chez le rat. La substance active était carcinogène chez des animaux de laboratoire à des doses inférieures à la dose clinique proposée. Par conséquent, la mitoxantrone présente un potentiel carcinogène pour l'être humain.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés avec l'utilisation de la mitoxantrone. Il convient de surveiller les taux d'acide urique, d'électrolytes et d'urée.
Coloration de l'urine et des autres tissus
La mitoxantrone peut conférer une coloration bleu-vert à l'urine 24 heures après l'administration, et les patients doivent être informés que ceci peut se produire pendant le traitement. Une coloration bleutée de la sclérotique, de la peau et des ongles peut aussi survenir.
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