La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates). Ces métabolites sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. Ils sont éliminés principalement par le rein sous forme de glucuronates et de sulfates mais sont également retrouvés dans les selles, en raison de l'existence du cycle entéro-hépatique.
Après application du dispositif transdermique THAISSEPT, l'estradiol libéré par la matrice adhésive passe directement dans la circulation systémique après avoir traversé la peau, évitant ainsi l'effet de premier passage hépatique. Ainsi, avec le dispositif transdermique, le rapport estradiol/estrone plasmatique, qui est inférieur à 1 après la ménopause et au cours d'un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient à des valeurs de l'ordre de celles observées en préménopause (proches de 1).
THAISSEPT 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique libère in vivo 25 mcg d'estradiol par jour pendant une semaine, ce qui produit des concentrations sériques physiologiques en estradiol, c'est-à-dire identiques à celles observées au début de la phase folliculaire en préménopause. Ces concentrations sont maintenues pendant toute la durée d'application du dispositif transdermique.
Des concentrations physiologiques en estradiol sont atteintes 6 heures après l'application de THAISSEPT 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique, chez les femmes ménopausées. Après 12 heures, les concentrations moyennes d'estradiol sont supérieures à 147 pmol/l.
Après administration répétée de THAISSEPT 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique, la concentration sérique maximale d'estradiol est en moyenne de 169 pmol/l à l'état d'équilibre. La concentration sérique d'estradiol se maintient à des valeurs proches de celles d'une femme en préménopause pendant les 7 jours d'application, revenant à une valeur basale 12 à 24 heures après le retrait du dispositif transdermique.
La concentration moyenne d'estradiol à l'état d'équilibre est de 95 pmol/l.
La Cmin de l'estradiol, mesurée à l'état d'équilibre, est de 48 pmol/l.
Effets indésirables - application topique
Les effets indésirables graves liés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont mentionnés dans la section 4.4 Mises en garde spéciales et précaution d'emploi.
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par les utilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe (MedDRA).
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.
Système | Fréquent ≥1/100, <1/10 | Peu fréquent ≥1/1 000, <1/100 | Rare ≥1/10000, <1/1000 |
Infections et infestations | | Vaginite/candidose vaginale. | |
Affections du système immunitaire | | Réaction d'hypersensibilité | Réaction anaphylactique |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Prise ou perte de poids | | Intolérance au glucose |
Affections psychiatriques | | Dépression. Troubles de l'humeur. | Anxiété, Augmentation ou diminution de la libido. |
Affections du système nerveux | Céphalées | Vertiges | Migraine Aggravation d'une épilepsie |
Affections oculaires | | Troubles visuels | Intolérance aux lentilles de contact. |
Affections cardiaques | | Palpitations | |
Affections vasculaires | | Maladie thromboembolique veineuse | Hypertension artérielle |
Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale, Nausée | Dyspepsie | Flatulence, Vomissement. |
Affections hépatobiliaires | | | Anomalie des tests de la fonction hépatique. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash, Prurit. | Erythème noueux, Urticaire | Hirsutisme, Acné. Décoloration de la peau. |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | | Crampes musculaires |
Affections des organes de reproduction et du sein | Saignements vaginaux / utérin, Spotting Ménorragies Hyperplasie endométriale | Tension et douleur mammaire Tumeur bénigne du sein. Augmentation de taille d'un léiomyome utérin. | Dysménorrhée, Perte vaginale, Syndrome prémenstruel, Hypertrophie mammaire, Galactorrhée |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Réaction au site d'application (érythème, prurit) | dème | Fatigue |
Cancer du sein
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non- utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque relatif# | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
Association estroprogestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans I'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)* |
Association estroprogestative (CEE + MPA)# |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8-1,2)).
Cancer de l'ovaire
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogène seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50-79 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
Association estroprogestative par voie orale |
50-79 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
* Etude chez des femmes hysterectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées- Risque additionnel d'AVC ischémique* sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
50-79 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3(1-5) |
*Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe).
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux,
Purpura vasculaire.
Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .
Effets indésirables - usage systémique
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques
Plus de 673 patientes ont été traitées par Thaissept lors des essais cliniques. Parmi-elles, 497 patientes ont été traitées sur une durée de 52 semaines.
Les effets secondaires liés aux estrogènes tels que douleurs mammaires, dème périphérique et saignements post-ménopausiques ont été rapportés à un très faible taux (proches du groupe placebo) avec Thaissept. Si ces effets indésirables se produisent, c'est la plupart du temps seulement en début de traitement. Les effets secondaires observés avec une fréquence plus élevée chez les patientes traitées par Thaissept par rapport au placebo et probablement imputables au traitement, sont présentés ci-dessous.
Système de classe organe | Effets indésirables | Effets indésirables | Effets indésirables |
| fréquents | peu fréquents | rares |
| ≥ 1/100 ; < 1/10 | ≥ /1 000 ; <1/100 | ≥1/10 000 ; <1/1 000 |
Infections et infestations | | Mycose vulvovaginale | |
Affections du système nerveux | Céphalée | | |
Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale | Nausées | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Hémorragie vaginale, Perte vaginale ou gêne vaginale | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Rash | |
Investigations | | Prise de poids | |
Affections vasculaires | | Bouffées de chaleur, Hypertension | |
Expérience post-marketing
En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément chez des patientes traitées par VAGIFEM 25 mcg, et sont considérés comme probablement imputables au traitement. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes-année).
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer du sein, cancer de l'endomètre.
Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction / choc anaphylactique).
Affections du métabolisme et de la nutrition : rétention hydrique.
Affections psychiatriques : insomnie.
Affections du système nerveux : aggravation d'une migraine.
Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde.
Affections gastro-intestinales : diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, rash érythémateux, rash prurigineux, prurit génital.
Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcération vaginale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : inefficacité du médicament.
Investigations : prise de poids, augmentation du taux d'estrogènes dans le sang.
D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estrogénique. L'estimation du risque est basée sur une exposition systémique et on ne sait pas si elle s'applique aux traitements locaux :
Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.
Accident vasculaire cérébral.
Maladie de la vésicule biliaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Augmentation de la taille des fibromes utérins.
Epilepsie.
Troubles de la libido.
Aggravation de l'asthme.
Probable démence après 65 ans .
Risque de cancer du sein
Les estimations de risque sont basées sur l'exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque Relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
Association estroprogestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque Relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7 1,0) | -4 (-6 0)* |
Association estro-progestative (CEE + MPA)# |
50-79 | 14 | 1,2 (1,0 1,5) | +4 (0 9) |
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Risque de cancer ovarien
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50-59 | 7 | 1,2 (0,6 2,4) | 1 (-3 10) |
Association estroprogestative orale |
50-59 | 4 | 2,3 (1,2 4,3) | 5 (1 13) |
* Etude chez des femmes hystérectomisées
Risque de maladie coronarienne
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50-59 | 8 | 1,3 (1,1 1 6) | 3 (1 5) |
* il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Contre-indications
Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein;
Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);
Hémorragie génitale non diagnostiquée;
Hyperplasie endométriale non traitée;
Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);
Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;
Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients;
Porphyrie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
THAISSEPT n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse au cours du traitement par THAISSEPT 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Allaitement
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Surdosage
Les symptômes de surdosage sont généralement une tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, une rétention hydrosodée, voire des signes de flatulence.
Des saignements peuvent apparaître pendant la prise du progestatif, traduisant un surdosage relatif en estradiol (c. à d. un sous-dosage en progestatif).
Ces signes disparaissent au retrait du dispositif ou lorsque la dose est réduite.
Interactions avec d'autres médicaments
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.
L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes et des progestatifs administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Mises en garde et précautions
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par THAISSEPT 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique, en particulier:
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;
antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;
hypertension artérielle;
troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);
diabète avec ou sans atteinte vasculaire;
lithiase biliaire;
migraines ou céphalées sévères;
lupus érythémateux disséminé;
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);
épilepsie;
asthme;
otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:
ictère ou altération de la fonction hépatique;
augmentation significative de la pression artérielle;
céphalée de type migraine inhabituelle;
grossesse.
Hyperplasie endométriale
Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls . Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 mcg d'estradiol par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée.
Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la «Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone .
Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.
Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques: WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.
Accidents vasculaires cérébraux
Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.
Cancer des ovaires
Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.
Autres précautions d'emploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de THAISSEPT.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.
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