Absorption
Une dose plus faible d'estradiol est nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques par voie transdermique par rapport à la voie orale. Par contre, les taux plasmatiques d'estrone et de ses conjugués sont plus faibles avec la voie transdermique.
Dans des études menées chez des femmes ménopausées, les taux sériques d'estradiol ont été mesurés après l'application de VIVELLEDOT de 25, 37,5, 50 et 100 µg/24 h dispositifs transdermiques. Les pics sériques d'estradiol moyens obtenus (Cmax) ont été approximativement de 25 pg/ml, 35 pg/ml, 50-55 pg/ml et 95-105 pg/ml respectivement. Une proportionnalité des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol en fonction des doses administrées par voie transdermique a été établie.
Après administration répétée du dispositif de VIVELLEDOT 50 µg /24 h les valeurs des Cmax et Cmin à l'état d'équilibre sont de 57 et 28 pg/ml, respectivement pour l'estradiol et de 42 et 31 pg/ml respectivement pour l'estrone.
Distribution
L'estradiol est lié à plus de 50 % aux protéines plasmatiques telles que la protéine de transport des hormones sexuelles et l'albumine. Seuls 2 % sont libres et biologiquement actifs.
Biotransformation
L'estradiol appliqué par voie transdermique est métabolisé de la même façon que l'hormone endogène. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie et ses principaux métabolites sont l'estrone, puis plus tard l'estriol, l'épiestriol et le catéchol et leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Les isoformes du cytochrome P450 CYP1A2 et CYP3A4 catalysent l'hydroxylation de l'estradiol en estriol. L'estriol est glucuroconjugué par l'UGT1A1 et l'UGT2B7 chez l'être humain. Les métabolites de l'estradiol subissent un cycle entérohépatique.
Élimination
Les sulfates et les esters glucuronides ainsi qu'une faible proportion d'estradiol et de plusieurs autres métabolites sont éliminés dans les urines. Seule une petite quantité est éliminée dans les fèces. La demi-vie de l'estradiol étant courte (environ 1 heure), les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone reviennent à leurs valeurs initiales dans les 24 heures qui suivent le retrait du dispositif.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est un érythème léger au site d'application du dispositif transdermique (16,6 %). L'érythème s'observe après le retrait du dispositif transdermique par desquamation de la peau au niveau du site d'application. Un prurit et un rash, de faible intensité, autour du site d'application ont également été rapportés.
Les effets indésirables (tableau 1) sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables suivants ont également été associés aux traitements par VIVELLEDOT ou par des estrogènes en général lors des essais cliniques et après la mise sur le marché.
Tableau 1Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) |
| Fréquence indéterminée* : | Cancer du sein. |
Affections du système immunitaire |
| Rare : | Hypersensibilité. |
| Très rare : Fréquence indéterminée* : | Urticaire, réaction anaphylactique. Réaction anaphylactoïde. |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
| Très rare : | Tolérance aux hydrates de carbone diminuée. |
Affections psychiatriques |
| Fréquent : | Dépression, nervosité, labilité émotionnelle. |
| Rare : | Trouble de la libido. |
Affections du système nerveux |
| Très fréquent : | Céphalées. |
| Fréquent : | Insomnie. |
| Peu fréquent : | Migraine, vertiges. |
| Rare : | Paresthésies. |
| Très rare : | Chorée. |
Affections oculaires |
| Très rare : | Intolérance aux lentilles de contact. |
Affections vasculaires |
| Peu fréquent : | Hypertension artérielle. |
| Rare : | Embolie veineuse. |
| Fréquence indéterminée* : | Embolie. |
Affections gastro-intestinales |
| Fréquent : | Nausées, dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, distension abdominale. |
| Peu fréquent : | Vomissements. |
Affections hépatobiliaires |
| Rare : | Cholélithiase. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
| Très fréquent : | Réactions au site d'application**, érythème. |
| Fréquent : | Acné, rash, sécheresse de la peau, prurit. |
| Peu fréquent : | Décoloration de la peau. |
| Rare : | Alopécie. |
| Très rare : Fréquence indéterminée* : | Nécrose cutanée, hirsutisme. Angioedème, dermatite de contact, chloasma. |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
| Fréquent : | Douleur du dos. |
| Rare : | Myasthénie. |
| Fréquence indéterminée* : | Douleurs dans les extrémités. |
Affections des organes de reproduction et du sein |
| Très fréquent : | Douleur et tension mammaire, dysménorrhées, troubles menstruels. |
| Fréquent : | Gonflement de la poitrine, ménorragies, écoulement génital, saignements vaginaux irréguliers, spasmes utérins, infection vaginale, hyperplasie de l'endomètre. |
| Rare : Fréquence indéterminée* : | Léiomyome utérin, kystes de la trompe de Fallope, polypes cervicaux. Maladie fibrokystique du sein. |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
| Fréquent : | Douleur, asthénie, dème périphérique, fluctuation du poids. |
Investigations |
| Peu fréquent : | Augmentation des transaminases. |
| Fréquence indéterminée* : | Examens anormaux de la fonction hépatique. |
(*) Rapporté après la mise sur le marché
(**) Réactions au site d'application incluant saignements localisés, ecchymoses, brûlures, inconfort, sécheresse, eczéma, dème, érythème, inflammation, irritation, douleur, papules, paresthésie, prurit, éruption cutanée, décoloration de la peau, pigmentation de la peau, gonflement, urticaire et vésicules.
Risque de cancer du sein Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque relatif# | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
Association estro-progestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
#Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
* Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.
Etude WHI aux Etats-Unis risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age(ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6 - 0)* |
Association estro-progestative (CEE + MPA)# |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0 1,5) | +4 (0 9) |
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, on n'a pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.
* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées qui n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée du traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8 1,2)).
Cancer ovarien
L'utilisation d'un THS par strogènes seuls ou par une combinaison d'strogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .
Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.
Risque d'accident thrombo-embolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés : Etude WHI risque additionnel d'accident thrombo-embolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50 - 59 | 7 | 1,2 (0,6 2,4) | 1 (-3 10) |
Association estro-progestative |
50 - 59 | 4 | 2,3 (1,2 4,3) | 5 (1 - 13) |
* Etude chez les femmes hystérectomisées.
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50 - 59 | 8 | 1,3 (1,1 - 1,6) | 3 (1 - 5) |
* Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe) :
Pathologie de la vésicule biliaire. Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème multiforme, érythème noueux; purpura vasculaire. Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
VIVELLEDOT 25 µg/24 heures et VIVELLEDOT 37,5 µg/24 heures ne sont pas indiqués dans le traitement de l'ostéoporose.
Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi.
Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein» ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par VIVELLEDOT, en particulier :
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
hypertension artérielle ;
troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;
diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
lithiase biliaire ;
migraines ou céphalées sévères ;
lupus érythémateux disséminé ;
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
épilepsie ;
asthme ;
otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalée de type migraine inhabituelle ;
grossesse.
Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre
Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée .
Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associé aux estrogènes seuls comme THS.
La sécurité endométriale de VIVELLEDOT 75 et 100 µg/24 heures dispositif transdermique par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée.
Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS.
Traitement par une association estro-progestative
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans .
Traitement par des estrogènes seuls
L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative .
L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer de l'ovaire
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par strogènes seuls ou par une combinaison d'strogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.
D'autres études, y compris l'étude WHI (Whomen's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement .
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.
Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée .
Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.
Traitement par une association estro-progestative
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'association estro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.
Traitement par des estrogènes seuls
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.
Accidents vasculaires cérébraux
Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge .
Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sévères Des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes nécessitant une prise en charge médicale d'urgence survenant à n'importe quel moment d'un traitement par estradiol, ont été rapportés après commercialisation.
Angio-dème
Les estrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d'angio-dème, en particulier chez les femmes souffrant d'dème de Quincke héréditaire.
Les patientes ayant développé un angio-dème après un traitement par estradiol ne devront plus être traitées par VIVELLEDOT.
Autres précautions d'emploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.
Une sensibilisation de contact peut apparaître lors de toute application locale. Bien que cela soit extrêmement rare, les patientes qui développent une sensibilisation de contact à l'un des composants, doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut apparaître lors de l'exposition continue au dispositif transdermique.