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Paclitaxel - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Paclitaxel appartient au groupe appelés Taxanes. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01CD01.

Principe actif: PACLITAXEL
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Paclitaxel AHCL 6 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 6 mg - - 2010-12-29

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Paclitaxel ARROW 6 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 6 mg - - 2009-01-20

SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB (FRANCE) - Paclitaxel BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 6 mg - - 2004-03-26

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution pour perfusion à diluer - 6 mg
  • solution à diluer pour perfusion - 6 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Paclitaxel enregistré en France

Paclitaxel AHCL 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Composition et Présentations

PACLITAXEL6 mg

Posologie et mode d'emploi Paclitaxel AHCL 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Solution à diluer pour perfusion
Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2 avant administration de Paclitaxel:
Médicament Posologie Administration avant Paclitaxel
Dexaméthasone
20 mg per os* ou IV
Pour l'administration orale: environ 12 et 6 heures ou pour l'administration IV: 30 à 60 min
Diphenhydramine**
50 mg IV
30 à 60 min
Cimétidine ou ranitidine
300 mg IV 50 mg IV
30 à 60 min
*8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.
**ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.
Paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre = 0,22 μm .
Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire:
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées:

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Présentations et l’emballage extérieur

Paclitaxel ARROW 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Composition et Présentations

PACLITAXEL6 mg

Posologie et mode d'emploi Paclitaxel ARROW 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Posologie
Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de PACLITAXEL ARROW :
Médicament
Posologie
Administration avant PACLITAXEL ARROW
dexaméthasone
20 mg per os* ou IV
Pour l'administration orale : environ 12 et 6 heures ou pour l'administration IV : 30 à 60 min
diphenhydramine**
50 mg IV
30 à 60 minutes
cimetidine ou ranitidine
300 mg IV ou 50 mg IV
30 à 60 minutes
*8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi. **ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.
Le paclitaxel doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm .
Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure .
Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

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Présentations et l’emballage extérieur

Paclitaxel BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Composition et Présentations

PACLITAXEL6 mg

Posologie et mode d'emploi Paclitaxel BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Avant l'administration de paclitaxel, tous les patients doivent recevoir une prémedication à base de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2, par exemple :
Médicament
Posologie
Administration avant paclitaxel
dexaméthasone
20 mg per os
environ 12 et 6 heures
diphenhydramine
50 mg IV
30 à 60 min
cimetidine ou
300 mg IV
30 à 60 min
ranitidine
50 mg IV
Paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre £0,22 μm (voir section 6.6 Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire :
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : paclitaxel 175 mg/m2; en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m2, en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/ m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure  (voir section 5.1 Propriétés pharmacodynamiques).
Traitement de seconde intention du carcinome de l'ovaire :
La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m2 administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

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Présentations et l’emballage extérieur

Paclitaxel CHEMICAL FARMA 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Chemical farma (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Composition et Présentations

PACLITAXEL6 mg

Posologie et mode d'emploi Paclitaxel CHEMICAL FARMA 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2, avant administration de PACLITAXEL.
Médicament Posologie Administration avant PACLITAXEL
Dexaméthasone
20 mg par voie orale* ou IV
Par voie orale, environ 12 et 6 heures Par voie IV: de 30 à 60 min
Diphenhydramine**
50 mg IV
30 à 60 minutes
Cimétidine ou Ranitidine
300 mg IV 50 mg IV
30 à 60 minutes
*8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.
**Ou antihistaminique équivalent (ex: chlorphéniramine).
PACLITAXEL doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre = 0,22 µm (voir section 6.6).
Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées:
PACLITAXEL 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou

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Présentations et l’emballage extérieur

Paclitaxel MYLAN PHARMA 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Composition et Présentations

PACLITAXEL6 mg

Posologie et mode d'emploi Paclitaxel MYLAN PHARMA 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Paclitaxel doit uniquement être administré sous le contrôle d'un spécialiste en oncologie et ce dans des unités spécialisées dans l'administration d'agents cytotoxiques .
Posologie
Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de paclitaxel :
Médicament
Posologie
Administration avant Paclitaxel
dexaméthasone
20 mg per os* ou IV
Pour l'administration orale :
environ 12 et 6 heures ou
pour l'administration IV: 30 à 60 min
diphenhydramine**
50 mg IV
30 à 60 min
cimetidine ou ranitidine
300 mg IV
50 mg IV
30 à 60 min

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Présentations et l’emballage extérieur

Paclitaxel TEVA 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Composition et Présentations

PACLITAXEL6 mg

Posologie et mode d'emploi Paclitaxel TEVA 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Posologie
Avant l'administration de Paclitaxel Teva, tous les patients doivent recevoir un traitement préventif associant corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2.
Médicament
Posologie
Administration avant Paclitaxel Teva
Dexaméthasone
20 mg par voie orale* ou IV
Par voie orale, environ 12 et 6 heures
Par voie IV : de 30 à 60 min
Diphénhydramine**
50 mg IV
30 à 60 minutes
Cimétidine ou
Ranitidine
300 mg IV
50 mg IV
30 à 60 minutes
* 8 à 20 mg pour les patients atteints de SK
** ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine 10 mg IV)

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Présentations et l’emballage extérieur

Paclitaxel CTRS 6 mg/ml solution pour perfusion à diluer

LABORATOIRES CTRS (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Paclitaxel EBEWE 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Paclitaxel HOSPIRA 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Paclitaxel MYLAN 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Paclitaxel RATIOPHARM 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 6 mg

Paclitaxel SANDOZ 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Paclitaxel SIGMA TAU 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite (ITALIE)
Dosage: 6,0 mg

Paclitaxel WINTHROP 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Paclitaxel

Indications

PACLITAXEL TEVA 6 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est indiqué chez l'adulte.
Carcinome de l'ovaire
En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.
En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant un cancer métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.
Carcinome du sein
PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein à nodosité positive suite au traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Ce traitement adjuvant doit être considéré comme une alternative à la poursuite du traitement AC.
PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement initial des cancers du sein localement avancés ou métastatiques en association soit avec une anthracycline, chez les patientes susceptibles d'être traitées avec une anthracycline, ou avec le trastuzumab, chez les patientes dont les tumeurs présentent une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+ déterminée par immunohistochimie et chez lesquelles le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé .
PACLITAXEL TEVA est aussi indiqué en monothérapie pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracyclines.
Cancer bronchique non à petites cellules avancé
Paclitaxel Teva, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.
Sarcome de Kaposi lié au SIDA
PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patients présentant un sarcome de Kaposi avancé lié au SIDA (SK) et déclarés en échec à un traitement antérieur à base d'anthracyclines liposomales.

Pharmacodynamique

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules; il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire, et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2 /cisplatine 75 mg/m2 ). Dans l'essai intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stades IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de neuf cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2 ) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG- 111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de six cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stades III, IV) avec une maladie résiduelle (>1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les deux posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les deux essais, les patientes traitées avec le paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgies/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.
En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par le paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu 4 cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC; CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p=0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19% (p=0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (95% CI: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (95% CI: 0,78-1,07). Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.
On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC+ Paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.
Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par le paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7% (95% IC: 0,78-1,12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95% IC: 0,6-0,92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95% IC: 0,7-1,11).
En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de Paclitaxel ont été évaluées lors de trois essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Mécanisme d'action

Le paclitaxel est un médicament antimicrotubulaire qui induit l'assemblage des microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité a pour effet d'inhiber la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules qui est essentielle pour les fonctions cellulaires vitales que sont l'interphase et la mitose. En outre, le paclitaxel induit la formation de fuseaux ou de faisceaux anormaux de microtubules pendant tout le cycle cellulaire et d'asters multiples de microtubules pendant la mitose.
Cancer de l'ovaire
Dans la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux grandes études randomisées et contrôlées (par rapport au cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Lors de l'étude Intergroupes (BMS CA139-209), plus de 650 patientes présentant un cancer de l'ovaire primitif au stade IIb-c, III ou IV ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement à base de paclitaxel (175 mg/m2 sur 3 heures) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou un traitement témoin. La deuxième grande étude (GOG-111/BMS CA139-022) a évalué un maximum de 6 cycles soit, de paclitaxel (135 mg/m2 sur 24 heures) suivi par du cisplatine (75 mg/m2) soit d'un traitement témoin, chez plus de 400 patientes présentant un cancer de l'ovaire primitif au stade III/IV, avec une tumeur résiduelle > 1 cm après une laparotomie de stadification, ou avec des métastases distantes. Bien que les deux posologies distinctes de paclitaxel n'aient pas été comparées directement l'une à l'autre, lors des deux études, les patientes traitées par le paclitaxel en association avec le cisplatine ont eu un taux de réponse significativement plus élevé, un délai jusqu'à progression significativement plus long, et un temps de survie significativement plus long par rapport au traitement standard. Une augmentation de la neurotoxicité, des arthralgies/myalgies, mais une diminution de la myélosuppression ont été observées chez les patientes souffrant d'un cancer avancé de l'ovaire ayant reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel/cisplatine par comparaison aux patientes qui avaient reçu l'association cyclophosphamide/cisplatine.
Cancer du sein
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patientes présentant un cancer du sein à ganglions positifs ont été traitées par un traitement adjuvant à base de paclitaxel ou bien n'ont reçu aucune chimiothérapie après quatre cycles de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La période de suivi médiane était de 69 mois. Globalement, les patientes sous paclitaxel ont présenté une diminution significative de 18 % du risque de récidive de la maladie par rapport aux patientes recevant le schéma AC seul (p = 0,0014), et une diminution significative de 19 % du risque de décès (p = 0,0044) par rapport aux patientes qui avaient reçu le schéma AC seul. Les analyses rétrospectives montrent un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes ayant des tumeurs à récepteurs hormonaux négatifs ou dont le statut est inconnu, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 28 % (IC à 95 %: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes qui présentaient des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 9 % (IC à 95 %: 0,78-1,07).
Toutefois, la conception de l'étude n'a pas évalué l'effet de la prolongation du traitement AC au-delà de 4 cycles. Cette étude ne peut pas à elle seule exclure que les effets observés puissent être en partie dus à la différence de durée de la chimiothérapie entre les deux bras (AC 4 cycles; AC + paclitaxel 8 cycles). Par conséquent, le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative au traitement AC prolongé.
Lors d'une deuxième grande étude clinique de conception similaire portant également sur le traitement adjuvant du cancer du sein à ganglions positifs, 3060 patientes ont été randomisées en vue de recevoir ou non quatre cycles de paclitaxel à une dose plus forte de 225 mg/m2 après quatre cycles d'AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). A une période médiane de suivi de 64 mois, les patientes sous paclitaxel présentaient une réduction significative de 17 % du risque de récidive de la maladie par rapport aux patientes qui avaient reçu le schéma AC seul (p = 0,006); le traitement par le paclitaxel était associé à une diminution du risque de décès de 7 % (IC à 95 %: 0,78-1,12). Toutes les analyses de sous-groupes ont favorisé le bras paclitaxel. Lors de cette étude, les patientes qui avaient une tumeur à récepteurs hormonaux positifs présentaient une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (IC à 95 %: 0,6-0,92); dans le sous-groupe de patientes qui avaient une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 10 % (IC à 95 %: 0,7-1,11).
L'efficacité et la tolérance du paclitaxel dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique ont été évaluées lors de deux études pivot de phase III, randomisées, contrôlées, réalisées en ouvert. Lors de la première étude (BMS CA139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivie après 24 heures par du paclitaxel (220 mg/m2 dans une perfusion de 3 heures) (AT), a été comparée au schéma FAC standard (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), ces deux schémas ayant tous deux été administrés toutes les trois semaines pendant huit cycles de traitement. Cette étude randomisée a recruté 267 patientes présentant un cancer du sein métastatique, qui, soit n'avaient reçu aucune chimiothérapie antérieure, soit avaient reçu uniquement une chimiothérapie adjuvante sans anthracycline. Les résultats ont mis en évidence une différence significative au niveau du délai jusqu'à la progression pour les patientes qui avaient reçu le schéma AT par rapport à celles qui avaient reçu le schéma FAC (8,2 vs. 6,2 mois; p= 0,029). La survie médiane était en faveur de l'association paclitaxel/doxorubicine vs. FAC (23,0 vs. 18,3 mois; p= 0,004). Dans les bras de traitement par AT et FAC, respectivement, 44 % et 48 % avaient reçu une chimiothérapie de suivi qui incorporait des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse globale était également significativement plus élevé dans le bras AT par rapport au bras FAC (68 % vs. 55 %). Des réponses complètes ont été observées chez 19 % des patientes du bras paclitaxel/doxorubicine contre 8 % des patientes du bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été par la suite confirmés par une évaluation indépendante réalisée à l'aveugle.
La deuxième étude pivot a évalué l'efficacité et la tolérance de l'association paclitaxel et Herceptin lors d'une analyse planifiée de sous-groupes (patientes présentant un cancer du sein métastatique qui avaient auparavant reçu un traitement adjuvant à base d'anthracyclines) de l'étude HO648g. L'efficacité d'Herceptin en association avec le paclitaxel chez des patientes qui n'avaient pas reçu de traitement adjuvant antérieur par des anthracyclines n'a pas été prouvée. L'association du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg suivie par 2 mg/kg par semaine) et du paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures, toutes les 3 semaines, a été comparée au paclitaxel en monothérapie (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures, toutes les trois semaines, chez 188 patientes qui étaient atteintes d'un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 (2+ ou 3+ tel que mesuré par immunohistochimie), qui avaient reçu un traitement antérieur par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles alors que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à la progression de la maladie. Cette étude a montré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en termes de délai jusqu'à la progression (6,9 vs. 3,0 mois), de taux de réponse (41 % vs. 17 %), et de durée de la réponse (10,5 vs. 4,5 mois) par comparaison au paclitaxel seul. La toxicité la plus significative observée avec l'association paclitaxel/trastuzumab était un dysfonctionnement cardiaque .
Cancer bronchique non à petites cellules avancé
Le paclitaxel 175 mg/m2 suivi par du cisplatine 80 mg/m2 a été évalué dans le traitement du CBNPC avancé lors de deux études cliniques de phase III (367 patientes sous des schémas à base de paclitaxel). Il s'agissait dans les deux cas d'études randomisées, l'une portait sur une comparaison avec le traitement par le cisplatine 100 mg/m2, l'autre utilisait comme comparateur le téniposide 100 mg/m2 suivi par du cisplatine 80 mg/m2 (367 patientes sous schéma comparateur). Les résultats étaient similaires dans chaque étude. Pour le critère d'efficacité principal, à savoir, la mortalité, aucune différence significative n'a été notée entre le schéma à base de paclitaxel et le schéma comparateur (temps médians de survie de 8,1 et 9,5 mois sous les schémas à base de paclitaxel, 8,6 et 9,9 mois sous les schémas comparateurs). De même, aucune différence significative n'a été observée entre les traitements pour ce qui était de la survie sans progression. Il y avait un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats en matière de qualité de vie suggèrent un bénéfice sous les schémas à base de paclitaxel en termes de perte de l'appétit et ils apportent clairement la preuve de l'infériorité des schémas à base de paclitaxel pour ce qui est de la neuropathie périphérique (p < 0,008).
Sarcome de Kaposi lié au SIDA
L'efficacité et la tolérance du paclitaxel dans le traitement du SK lié au SIDA ont été évaluées lors d'une étude non comparative chez des patients présentant un SK avancé, qui avaient reçu un traitement antérieur par une chimiothérapie systémique. Le critère d'efficacité principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients recrutés dans l'étude, 63 étaient considérés résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe est considéré constituer la population de référence en terme d'efficacité. Le taux de succès global (réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44 - 70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient apparentes après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur de protéase (55,6 %) et pour ceux qui en avaient reçu un 2 mois au moins avant le traitement par le paclitaxel (60,9 %). Le délai médian jusqu'à la progression dans la population de référence était de 468 jours (IC à 95 % 257-NE). La survie médiane n'a pas pu être déterminée, mais la limite inférieure pour l'IC de 95 % était de 617 jours chez les patients de la population de référence.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Paclitaxel

Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui favorise la réunion de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilisation entraîne une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est vitale pour l'interphase et quelques phases de la mitose cellulaire. De plus, le paclitaxel provoque la formation d'alignements et de faisceaux anormaux demicrotubules au cours du cycle cellulaire ainsi que de multiples groupements en étoile de microtubules (asters) au cours de la mitose.
Lors de deux grands essais cliniques randomisés et contrôlés, l'innocuité et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées dans le traitement de première intention des cancers de l'ovaire (contre l'association cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Lors de l'essai «Intergroup» (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou un témoin.
Dans l'étude «Intergroup» (B-MS CA 139-209), plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV
Le deuxième grand essai (GOG-111/B-MS CA139-022) a évalué un maximum de 6 cycles soit de paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) associé au cisplatine (75 mg/m2), soit le contrôle chez plus de 400 patients présentant un cancer de l'ovaire primaire aux stades III / IV avec tumeur résiduelle >1 cm après laparotomie de stadification ou métastases dispersées.
Alors que les différentes posologies du paclitaxel n'ont pas directement été comparées entre elles, les patientes des deux essais traitées par le paclitaxel associé au cisplatine ont eu un taux de réponse significativement plus élevé, un temps plus long jusqu'à la progression ainsi qu'un temps plus long de survie par rapport au traitement standard. La neurotoxicité, les arthralgies/myalgies ont été plus importantes et la myélodépression plus faible chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par perfusion de paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu l'association cyclophosphamide/cisplatine.
Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patientes atteintes d'un cancer du sein avec envahissement des ganglions lymphatiques ont reçu quatre cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223) suivi soit d'un traitement adjuvant de paclitaxel soit d'aucune chimiothérapie. Le suivi moyen a été de 69 mois. En général, le paclitaxel a entraîné une réduction significative (18 %) du risque de récidive par rapport aux patientes ayant uniquement reçu l'association AC (p=0,0014) ainsi qu'une réduction significative (19 %) de la mortalité ((p= 0,0044) par rapport aux patientes traitées par l'association AC seule.
Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patients. Chez les patientes dont les tumeurs étaient négatives aux récepteurs hormonaux/ ou qui présentaient une tumeur inconnue, la réduction du risque de récidive a été de 28 % (IC à 95 %: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe des patientes dont les tumeurs étaient positives aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidives a été de 9 % (IC à 95 %: 0,78-1,07).Toutefois l'essai tel qu'il a été conçu n'a pas évalué les effets d'une prolongation du traitement par AC au-delà des 4 cycles. On ne peut exclure, même en se basant uniquement sur cette étude, que les effets observés pourraient être dus en partie à la différence de durée du traitement chimiothérapique entre les deux bras (AC 4 cycles; AC + paclitaxel 8 cycles). Cependant le traitement adjuvant par paclitaxel devrait être considéré comme une alternative à la prolongation du schéma AC.
Au cours d'une seconde étude de grande envergure sur le cancer du sein avec envahissement ganglionnaire lymphatique menée selon un plan similaire, 3060 patientes ont été choisies au hasard pour recevoir ou non quatre cycles de paclitaxel à fortes doses (225 mg/m2) consécutifs à quatre cycles d'AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Au cours d'un suivi moyen de 64 mois, une réduction significative de 17 % du risque de récidive a été notée chez les patientes sous paclitaxel, par rapport aux patientes sous AC seul (p=0,006); le traitement par paclitaxel a été associé à une réduction de 7 % du risque de mortalité (IC à 95 %: 0,78-1,12). Toutes les sous-analyses ont montré des résultats en faveur du paclitaxel. Lors de cette étude, une réduction de 23 % du risque de rechute (IC à 95 %: 0,6-0,92) a été observée chez les patientes avec tumeurs positives aux récepteurs hormonaux: le risque de récidive a été de 10 % (IC à 95 %: 0,7-1,11) dans le sous-groupe de patientes avec tumeurs négatives aux récepteurs hormonaux.
L'efficacité et la sécurité du paclitaxel en traitement de première ligne du cancer du sein métastatique ont été évaluées au cours de deux études pivots de phase III, randomisées, contrôlées et ouvertes.
Au cours d'une première étude (BMS CA139-278), la combinaison d'un bolus de doxorubicine (50 mg/m2) suivi après 24 heures d'une perfusion de paclitaxel (220 mg/m2 sur 3 heures) (AT) a été comparée avec le traitement standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m 2), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cycles. Dans cette étude randomisée, 267 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et soit n'ayant pas reçu de traitement chiomiothérapeutique antérieur, soit n'ayant reçu qu'un traitement chimiothérapeutique sans anthracycline comme adjuvant, ont été recrutées. Les résultats montrent une différence significative au niveau de la durée sans progression pour les patientes sous AT, par rapport à celles sous FAC (8,2 contre 6,2 mois; p=0,029). La survie moyenne a montré une supériorité de la combinaison paclitaxel/doxorubicine par rapport au traitement par FAC (23,0 contre 18,3 mois; p=0,004). Dans le groupe sous AT et le groupe sous FAC, 44 % et 48 % des patientes (respectivement) ont été traitées par chimiothérapie de suivi comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas, respectivement. Le taux de réponse global est apparu significativement supérieur dans le groupe sous AT par rapport au groupe sous FAC (68 % contre 55 %). Une réponse complète a été observée chez 19 % des patientes traitées par la combinaison paclitaxel/doxorubicine et chez 8 % des patientes sous FAC. Tous les résultats d'efficacité ont ensuite été confirmés par un audit indépendant et mené en aveugle.
Au cours d'une seconde étude pivot, l'efficacité et la sécurité de la combinaison paclitaxel/trastuzumab ont été évaluées par analyse planifiée de sous-groupes (patientes avec cancer du sein métastasé et ayant auparavant reçu un traitement adjuvant par des anthracyclines) de l'étude HO648g. L'efficacité du trastuzumab en combinaison avec le paclitaxel chez les patientes sans traitement adjuvant antérieur par des anthracyclines n'a pas été démontrée. L'association de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion sur 3 heures toutes les trois semaines) a été comparée à l'administration de paclitaxel seul (175 mg/m2, en perfusion sur 3 heures toutes les 3 semaines) chez 188 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avec surexpression d'HER2 (2+ ou 3+, mesure par immunohistochimie) et ayant été traitées antérieurement par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines sur au moins six cycles et le trastuzumab a été administré toutes les semaines jusqu'à l'apparition de la progression de la maladie. L'étude a montré un bénéfice significatif de l'association paclitaxel/trastuzumab en termes de durée jusqu'à la progression (6,9 contre 3,0 mois), de taux de réponse (41 % contre 17 %) et de durée de la réponse (10,5 contre 4,5 mois) par rapport au paclitaxel seul. La toxicité la plus significative observée avec l'association paclitaxel/trastuzumab a correspondu à des troubles cardiaques .
L'administration de paclitaxel (175 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) a été évaluée pour le traitement du CBNPC avancé au cours de deux études cliniques de phase III (367 patientes sous traitement contenant du paclitaxel). Une randomisation a été effectuée dans les deux essais, l'un comparant l'association avec la cisplatine seule (100 mg/m2), l'autre utilisant le téniposide (100 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) comme traitement de comparaison (367 patientes sous le traitement de comparaison). Les résultats des deux études sont apparus similaires.
Concernant le critère primaire - la mortalité - aucune différence significative n'a été observée entre le traitement de paclitaxel et les traitements de comparaison (durée de survie moyenne: 8,1 et 9,5 mois pour le traitement avec paclitaxel et 8,6 et 9,9 mois pour les traitements de comparaison). De même, concernant la durée de survie sans progression, aucune différence significative n'est apparue entre les traitements. Un bénéfice significatif a été noté pour le taux de réponse clinique. Les résultats relatifs à la qualité de vie suggèrent un bénéfice en faveur des traitements avec paclitaxel en terme de perte d'appétit et fournissent une preuve évidente de l'infériorité des traitements avec paclitaxel en termes de neuropathie périphérique (p<0,008).
Dans le traitement du SK associé au SIDA, l'efficacité et la sécurité du paclitaxel ont été examinées dans une étude non comparative chez des patients avec SK avancé et antérieurement traités par chimiothérapie systémique. Le premier critère a été la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe est considéré comme la population où l'efficacité est la plus forte. Le taux de succès global (réponse partielle/complète) après 15 cycles de traitement a été de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses sont apparues après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, le taux de réponse est apparu comparable à celui des patients n'ayant jamais été traités par un inhibiteur de protéases (55,6 %) ou ceux l'ayant été au moins deux mois avant le traitement de paclitaxel (60,9 %). La durée moyenne jusqu'à la progression a été 468 jours (IC à 95 % 257-NE) dans la population de forte efficacité. La survie moyenne n'a pas pu être calculée mais la limite inférieure de l'IC à 95 % a été de 617 jours chez les patients issus de la population de forte efficacité.
Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.
En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95% IC : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (95% IC : 0,78-1,07).
Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.
On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC : 4 cures; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.
Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (95 % IC : 0.78-1.12).
Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95 % IC : 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95 % IC : 0.7-1.11).
En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.
La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmax et de la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81% lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1 530 nanogrammes/ml (761 - 2 860 nanogrammes /ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5 619 nanogrammes.hr/ml (2 609 - 9 428 nanogrammes.hr/ml).
La clairance était de 20,6 l/h/m² (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m² (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).
La variabilité inter patient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.
Distribution
Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.
Biotransformation et Elimination
Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel.
La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.
Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.
Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.
Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Paclitaxel en fonction de la voie d'administration

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique du paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.
La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmax et de la AUC0-¥ augmentaient respectivement de 75% et 81%.
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1,530 ng/ml (761 – 2,860 ng/ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5,619 ng.hr/ml (2,609 – 9,428 ng.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m2 (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m2 (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).
La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.
Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux protéique moyen était de 89% à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.
Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolismehépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparait que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par le CYP2C8, CYP3A4, et CYP2C8 et CYP3A4.
Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à la dose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.
Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.
Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.
Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques de paclitaxel diminuent de manière biphasique. La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée après des perfusions de 3 et 24 heures à des doses de 135 et 175 mg/m2. Les estimations de la demi-vie terminale moyenne allaient de 3,0 à 52,7 heures, et les valeurs moyennes, non dérivées d'une analyse compartimentale, de la clairance corporelle totale étaient comprises entre 11,6 et 24,0 l/h/m2; la clairance corporelle totale semblait diminuer avec les plus fortes concentrations de paclitaxel. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était compris entre 198 et 688 l/m2, ce qui indique une distribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire importantes. Avec la perfusion de 3 heures, l'augmentation des doses a donné lieu à une pharmacocinétique non linéaire. Pour l'augmentation de 30 % de la dose de 135 mg/m2 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de l'ASC→∞ ont augmenté de 75 % et de 81 %, respectivement.
Après une dose intraveineuse de 100 mg/ m2 administrée dans une perfusion de 3 heures à 19 patients atteints du SK, la Cmax moyenne était de 1530 ng/ml (plage: 761 - 2860 ng/ml) et l'ASC moyenne, de 5619 ng.h/ml (plage: 2609 - 9428 ng.h/ml). La clairance était de 20,6 l/h/ m2 (plage: 11-38) et le volume de distribution était de 291 l/ m2 (plage: 121-638). La demi-vie d'élimination terminale était en moyenne de 23,7 heures (plage: 12 - 33).
La variabilité intrapatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minime. Rien n'a suggéré une accumulation du paclitaxel après plusieurs cycles de traitement.
Les études in vitro de la liaison aux protéines sériques humaines indiquent que 89-98 % du médicament est lié à celles-ci. La présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine n'a pas affecté la liaison aux protéines du paclitaxel.
L'élimination du paclitaxel n'a pas été entièrement élucidée chez l'homme. Les valeurs moyennes de récupération urinaire cumulée du médicament inchangé étaient comprises entre 1,3 et 12,6 % de la dose, ce qui suggère une clairance importante non rénale. Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire pourraient constituer le mécanisme principal d'élimination du paclitaxel. Ce dernier semble être métabolisé principalement par les enzymes à cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, en moyenne, 26 %, 2 % et 6 % de la radioactivité était excrétée dans les fèces sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, de 3'-p-hydroxypaclitaxel, et de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel, respectivement. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4, et à la fois par CYP2C8 et CYP3A4 respectivement. L'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'élimination du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir d'un patient sous hémodialyse qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel 135 mg/m2 étaient dans la plage correspondant à ceux définis chez les patients non dialysés.
Lors des études cliniques où le paclitaxel et la doxorubicine étaient administrés de façon concomitante, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites étaient prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était de 30 % plus importante lorsque le paclitaxel suivait immédiatement la doxorubicine que lorsqu'on laissait un intervalle de 24 heures entre les administrations de ces médicaments.
Pour l'utilisation du paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter les Résumés des caractéristiques du produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour des informations sur l'utilisation de ces médicaments.
Après administration intraveineuse, le paclitaxel induit une diminution bi-phasique des concentrations plasmatiques.
Les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel ont été calculés après administration intraveineuse de doses de 135 et 175 mg/m2, perfusé sur une période de 3 et 24 heures. L'estimation de la demi-vie terminale moyenne s'est située entre 3,0 et 52,7 heures et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale se sont situées entre 11,6 et 24,0 l/h/ m2; la clairance corporelle totale semble diminuer avec des concentrations croissantes de paclitaxel. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre a été de 198 à 688 l/m2, ce qui indique une distribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire étendues. Avec la durée de perfusion de 3 h de doses progressives, l'augmentation des doses a donné une pharmacocinétique non linéaire. Lors de l'augmentation de la dose de 30 % de 175 à 135 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de l'AUC0 ont augmenté de respectivement 75 % et 81 %.
A la suite de la perfusion d'une dose de 100 mg/m2 administrée sur une durée de 3 heures à 19 patients atteints du SK, la Cmax moyenne a été de 1,530 ng/ml (fourchette: 761-2,860 ng/ml) et l'AUC moyenne de 5,619 ng/h/ml (fourchette 2,609-9,428 ng/h/ml). La clairance a été de 20,6 l/h/m2 (fourchette 11-38) et le volume de distribution a atteint 291 l/m2 (fourchette 121-638). La demi-vie d'élimination terminale a représenté en moyenne 23,7 heures (fourchette 12-33).
La variabilité intra-individuelle de l'exposition au paclitaxel a été minime. Aucune accumulation du principe actif n'a été constatée après plusieurs cycles de traitement.
Des études in vitro évaluant la liaison aux protéines sériques humaines ont montré un taux de liaison du principe actif de 89-98 %. La présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphenhydramine n'a aucune influence sur la liaison du paclitaxel sur les protéines plasmatiques.
L'élimination du paclitaxel dans l'organisme humain n'est pas encore complètement élucidée. Les valeurs moyennes de la fraction cumulée de principe actif non métabolisé et éliminé par l'urine vont de 1,3 à 12,6 % de la dose, ce qui reflète une importante clairance non rénale.
Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire sont les deux principaux mécanismes d'élimination du paclitaxel. Le paclitaxel est essentiellement métabolisé par le système d'iso-enzymes du cytochrome P450. Après l'administration de paclitaxel marqué, respectivement 26, 2 et 6 % de la radioactivité ont été excrétés dans les selles en tant que 6a-hydroxypaclitaxel, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6a- 3'p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par respectivement le CYP2C8, le CYP3A4 et à la fois par le CYP2C8 et le CYP3A4.
Les répercussions d'une insuffisance rénale et hépatique sur la disponibilité du paclitaxel suivant la perfusion sur une période de 3 heures n'ont pas encore fait l'objet d'études formelles. Chez une patiente hémodialysée ayant reçu 135 mg/m2 de paclitaxel en perfusion sur une période de 3 heures, les paramètres pharmacocinétiques ont été semblables à ceux de patientes non dialysées.
Lors d'essais cliniques où du paclitaxel et de la doxorubicine ont été administrés de manière concomitante, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. En cas d'administration de paclitaxel immédiatement après celle de doxorubicine, l'exposition plasmatique totale à la doxorubicine a augmenté de 30 % par rapport à une administration retardée de 24 heures.
Pour plus d'informations concernant l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter les résumés des caractéristiques de Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab.

Effets indésirables

Sauf indication contraire, les points abordés ci-après font référence aux données de tolérance recueillies auprès de 812 patients atteints de tumeurs solides et traités en monothérapie par du paclitaxel dans le cadre d'études cliniques.
La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques, sauf autrement mentionnés, entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucune des toxicités observées n'est clairement influencée par l'âge.
La myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus. Une thrombopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000/mm3, et ce, au moins une fois au cours de l'étude. 64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % d'entre eux. L'incidence et la sévérité de l'anémie sont fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.
Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % de sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % de sévères) lorsque le paclitaxel est associé au cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. Une neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. La neuropathie périphérique a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.
Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.
Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, ou urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures ont été observées chez 34 % des patients (17 % des cures administrées). Ces réactions d'hypersensibilité mineures, principalement bouffées vasomotrices et rash, n'ont pas nécessité de mesures thérapeutiques spécifiques, ni d'arrêt du traitement par paclitaxel.
Des réactions au site d'injection durant l'administration intraveineuse peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration ; selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Des cas d'escarres cutanés et/ou de desquamation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit, c'est-à-dire un « rappel », a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasation.
Dans certains cas, le début de la réaction au site d'injection se produit suite à une perfusion prolongée ou est retardée d'une semaine à 10 jours.
Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à une septicémie ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.
Une alopécie d'apparition soudaine a été observée chez 87 % des patients. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.
Le tableau ci-après dresse une liste des effets indésirables, quelle qu'en soit la gravité, survenus lors de l'administration de paclitaxel en monothérapie en perfusion de 3 heures dans un schéma métastatique (286 patients traités dans les études cliniques du paclitaxel et 812 patients traités dans d'autres études cliniques) et ceux rapportés dans le cadre de la surveillance postérieure à la commercialisation du produit (voir *).
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :
Infections et infestations :
Très fréquent : infection (principalement infections urinaires et respiratoires hautes incluant herpès simplex, candidose orale, pharyngite, rhinite), avec cas d'issue fatale rapportés
Fréquent : syndrome grippal
Peu fréquent : infection sévère, choc septique
Rare*: pneumonie, péritonite, septicémie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : myélosuppression, neutropénie sévère, anémie, thrombopénie, leucopénie sévère, saignement
Fréquent : fièvre, neutropénie
Peu fréquent : anémie sévère
Rare* : neutropénie fébrile
Très rare*: leucémie myéloïde aigüe, syndrome myélodysplasique
Affections du système immunitaire :
Très fréquent : réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices et éruption cutanée transitoire)
Peu fréquent : hypersensibilité (retardée), réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur du dos, douleur thoracique, tachycardie, douleur abdominale, douleurs aux extrémités, diaphorèse et hypertension)
Rare* : réactions anaphylactiques
Très rare* : choc anaphylactique (incluant hypersensibilité fatale)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent* : anorexie
Peu fréquent : prise ou perte de poids
Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques :
Très rare* : état confusionnel
Affections du système nerveux :
Très fréquent : neurotoxicité (principalement : neuropathie périphérique), paresthésie, somnolence
Fréquent : dépression, sévère neuropathie (principalement périphérique), nervosité, insomnie, pensées anormales, hypokinésie, anomalie de la marche, hypoesthésie, modification du goût
Rare* : neuropathie des nerfs moteurs (avec une faiblesse distale résultante mineure),
Très rare*: neuropathie du système autonome (résultant en un iléus paralytique et une hypotension orthostatique), crises épileptiques tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, vertiges, céphalées, ataxie
Affections oculaires :
Peu fréquent : sécheresse des yeux, amblyopie, atteinte du champ de vision
Très rare*: troubles du nerf optique et/ou de la vue (scotome scintillant), plus particulièrement chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées
Fréquence indéterminée : œdème maculaire, photopsie, corps flottants du vitré
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Très rare* : ototoxicité, perte de l'ouïe, acouphènes, vertige
Affections cardiaques :
Fréquent : bradycardie, tachycardie, palpitations, syncope
Peu fréquent : Insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie à rythme bigéminé
Rare : insuffisance cardiaque
Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire
Affections vasculaires :
Très fréquent : hypotension
Fréquent : vasodilatation (bouffées)
Peu fréquent : hypertension, thrombose, thrombophlébite
Très rare* : choc
Fréquence indéterminée* : phlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : épistaxis
Rare*: dépression respiratoire, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural
Très rare* : toux, hypertension pulmonaire
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, stomatite, douleurs abdominales
Fréquent : bouche sèche, ulcération buccale, melaena, dyspepsie.
Rare* : obstruction intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite aiguë
Très rare* : thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, colite neutropénique, entérocolite nécrosante, ascite, œsophagite, constipation
Affections hépatobilaires :
Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (avec cas d'issue fatale rapportés pour ces deux effets)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : alopécie
Fréquent : modifications transitoires et légères des ongles et de la peau, sécheresse cutanée, acné
Peu fréquent : décoloration des ongles ou du lit unguéal
Rare* : prurit, éruption cutanée transitoire, érythème
Très rare* : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire), folliculite
Fréquence indéterminée : sclérodermie
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent : arthralgie, myalgie
Fréquent : douleurs osseuses, crampes dans les jambes, myasthénie, douleurs dorsales.
Fréquence indéterminée* : lupus érythémateux systémique
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent : dysurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : asthénie, douleur, œdème périphérique et de la face
Fréquent : réactions légères au site d'injection (incluant œdème localisé, douleur, érythème, induration ; décoloration ou gonflement de la peau dans certains cas, une extravasation pouvant conduire à une cellulite, fibrose cutanée et nécrose cutanée), douleurs thoraciques, frissons
Rare*: asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, malaise
Investigations :
Fréquent : élévation importante des ASAT (SGOT), élévation importante des phosphatases alcalines
Peu fréquent : élévation importante de la bilirubine
Rare*: augmentation de la créatininémie
Chez les patientes présentant un cancer du sein traitées par paclitaxel en traitement adjuvant après AC, une atteinte des nerfs neurosensitifs, des réactions d'hypersensibilité, une arthralgie/myalgie, une anémie, une infection, une fièvre, des nausées/vomissements et une diarrhée ont été plus souvent rapportés que chez les patientes recevant le traitement AC seul. Cependant, la fréquence de ces effets était identique à celle des effets ci-dessus rapportés lors de l'usage de paclitaxel en monothérapie.
Traitement en association
Les points abordés ci-après font référence aux deux principaux essais cliniques de traitement de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III portant sur le traitement de première intention du cancer du sein métastatique : l'un sur l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre sur l'association avec trastuzumab (analyse prévue en sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III portant sur le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé, ou CBNPC, (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) .
Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patients traités par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.
Au cours du traitement de première intention du cancer du sein métastatique, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique, arthralgie/myalgie, asthénie, fièvre et diarrhée ont été plus fréquemment rapportées et de façon plus sévère avec paclitaxel (220 mg/m2) administré en perfusion de 3h, 24h après doxorubicine (50 mg/m2), qu'avec le protocole standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements semblaient être moins fréquents et sévères avec l'association paclitaxel (220 mg/m2) / doxorubicine (50 mg/m2) par rapport au protocole standard FAC. L'usage de corticoïdes dans le bras paclitaxel/doxorubicine a pu contribuer à diminuer la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements.
Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les évènements suivants (quel que soit leur lien avec paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 % versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %), hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %), herpès simplex (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 % versus 7 %), et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). Ces différences de fréquence, pourraient pour certaines résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et le paclitaxel administré seul.
Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestivea été observée à < 1 % dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.
Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ; Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.
Dans huit essais cliniques publiés (8 essais de phase III) incluant 4 735 patients atteints de cancer de l'ovaire avancé et dans douze essais cliniques publiés (une grande phase II et onze essais de phase III) incluant 4 315 patients atteints de CBNPC traités avec le paclitaxel et des régimes contenant du platine, des effets indésirables semblables ont été observés par rapport à un seul agent de traitement de paclitaxel. De plus, des iléus, des effets sur la clairance de la créatinine, des électrolytes anormaux (par exemple, hyponatrémie, hypomagnésémie), une hyperglycémie, une toux et une pneumonie sont survenus très rarement.
Des cas de pneumopathieradique ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie concomitante.
Sarcome de Kaposi lié au SIDA
Selon les données issues d'une étude clinique incluant 107 patients traités avec 100 mg/m² de paclitaxel administré durant une perfusion de 3 heures comme chimiothérapie de seconde intention, à l'exception des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires entre les patients atteints de SK et les patients sous paclitaxel en monothérapie pour d'autres tumeurs solides.
Troubles du système sanguin et lymphatique
La myélosuppression a été l'effet toxique dose-limitant le plus important. La neutropénie représente la toxicité hématologique la plus importante. Lors de la première cure du traitement, une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 20 % des patients. Durant toute la durée du traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39 % des patients. 41 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant plus de 7 jours et 8 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant 30 à 35 jours. Chez tous les patients ayant été suivis, la neutropénie a disparu en 35 jours. L'incidence de la neutropénie de grade 4 durant 7 jours ou plus a été de 22 %.
Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapporté chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cures.
Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2,8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.
Une thrombopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle était sévère (< 50 000 cellules/mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75 000 cellules/mm3, au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.
Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients ; elle était sévère ((Hb < 8 g/dl) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.
Troubles hépatobiliaires
Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 % des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % des cas pour chacun de ces paramètres.

Contre-indications

PACLITAXEL HOSPIRA est contre indiqué pendant la grossesse et l'allaitement .
Le traitement par PACLITAXEL HOSPIRA ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1.5 x 109/l (<1 x 109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) ou le nombre de plaquettes est <100 x 109/l (<75 x 109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).
Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL HOSPIRA est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traité avec PACLITAXEL HOSPIRA.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le paclitaxel s'est révélé tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et a diminué la fertilité chez le rat.
On dispose de données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel pendant la grossesse. Il est soupçonné que le paclitaxel entraine des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Il a été montré que le paclitaxel est à la fois embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et qu'il diminue la fertilité chez le rat. Comme les autres médicaments cytotoxiques, le paclitaxel peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est clairement nécessaire. De même, le paclitaxel ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace, sauf si l'état clinique de celles-ci nécessite un traitement par le paclitaxel.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le paclitaxel et jusqu'à 6 mois après avoir reçu ce traitement.
Allaitement
Le paclitaxel est contre-indique pendant l'allaitement .Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Les études réalisées chez l'animal ont montré un transfert du paclitaxel dans le lait . L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.
Fertilité
Le paclitaxel a induit une stérilité chez des rats mâles . La pertinence de cette observation pour l'homme est inconnue. Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la cryoconservation du sperme avant le traitement par le paclitaxel du fait de la possibilité de stérilité irréversible.
Il est déconseillé aux hommes traités par paclitaxel de concevoir un enfant pendant le traitement ainsi que pendant une période de six mois après le traitement.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Le traitement doit être dirigé contre les toxicités principales anticipées, à savoir la myélosuppression, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques, les surdosages peuvent être associés à une intoxication aiguë à l'éthanol.

Interactions avec d'autres médicaments

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie. Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.
Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine .
Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso-enzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 . C'est pourquoi, en l'absence d'une étude pharmacocinétique d'interaction intermédicamenteuse, des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, kétonazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidrogel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. L'administration de paclitaxel en association avec des médicamentsinducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazepine, phénytoïne, efavirenz, névirapine) n'est pas recommandée car son efficacité risque d'être compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.
La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.
Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase en association à d'autres thérapies.
Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale avec l'utilisation concomitante de vaccins vivants. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés.

Mises en garde et précautions

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.
Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de paclitaxel (voir section 4.2).
Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir section 4.5).
Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.
La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/m3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).
Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique.
Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.
Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel ? dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant: anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab ou de doxorubicine).
Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.
Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir section 4.2).
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée .
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
Dans la mesure où PACLITAXEL contient 396 mg d'éthanol/ml de solution à diluer pour perfusion, de possibles effets sur le système nerveux central et autres devront être envisagés.
En raison de la présence d'huile de ricin polyoxyéthylénée, PACLITAXEL peut provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères.
Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.
De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.
L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.
Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.

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Analogues du médicament "Paclitaxel" qui a la même composition

  • Analogues Paclitaxel en Russie

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    Абраксан lyophilisat pour suspension pour perfusion CELGENE INTERNATIONAL (Suisse)

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