Granisetron - Résumé des caractéristiques du médicament

La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéaire jusqu'à 2,5 fois la dose recommandée chez l'adulte. D'après les études de recherche de doses, il est à noter cependant que l'efficacité antiémétique du granisétron n'est pas explicitement corrélée aux doses administrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.

Une quadruple augmentation prophylactique de la dose initiale de granisétron ne présente pas de différences en terme de proportions de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.

La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen d'environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 %.

Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation suivie d'une conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et le granisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable qu'ils contribuent de manière significative à l'activité pharmacologique du granisétron chez l'adulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous-famille 3A du cytochrome P450 .

Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne 12 % d'une dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse, est d'environ 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients ne présentant pas d'atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire .

Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceux observés chez des patients plus jeunes.

Chez les enfants ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux observés chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel des paramètres appropriés (volume de distribution, clairance plasmatique totale).

La pharmacocinétique après administration orale et linéaire jusqu'à 2,5 fois la dose recommandée chez l'adulte. D'après les études de recherche doses, il est à noter cependant que l'efficacité antiémétique du granisétron n'est pas explicitement corrélée aux doses administrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.

Une quadruple augmentation prophylactique de la dose initiale de granisétron ne présente pas de différence en terme de proportion de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.

La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen d'environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 %.

Le granisétron est esentielement métabolisé dans le fois par oxydation suivie d'uneconjugaison. Les composés principaux sont le 7-HO-granisétron et ses conjugés sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-HO-granisétron et le granisétron N-déméthyl indazoline, il est peu probable qu'ils contribuent de manière significative à l'activité pharmacologique du granisétron chez l'adulte.

Des études in-vitro sur les microsome hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous famille 3A du cytochrome P450

Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne, 12 % d'une dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fécès sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse est d'environ 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse a été quasiment 50 % inférieure à de celle de patients ne présentant pas d'atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceux observés chez les patients plus jeunes.

Chez les enfants ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux observées chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel des paramètres appropriés (volume de distribution, clairance plasmatique totale).

L'absorption du granisétron est rapide et totale. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées après 2 heures environ. La biodisponibilité est réduite jusqu'à environ 60 % en raison du métabolisme de premier passage. La biodisponibilité n'est pas, en général, influencée par la prise alimentaire. La pharmacocinétique du granisétron est restée linéaire avec des doses orales allant jusqu'à 2,5 fois la dose thérapeutique recommandée.

Le granisétron est distribué avec un volume de distribution moyen d'environ 3 l/kg; le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. Chez les patients, la clairance plasmatique moyenne est d'approximativement 27 l/h et la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 9 heures, avec une large variabilité inter-individuelle. La concentration plasmatique n'est pas corrélée de façon évidente à l'efficacité antiémétique du granisétron. Le bénéfice clinique peut être obtenu même lorsque le granisétron n'est pas détectable dans le plasma.

Les voies de biotransformation impliquent une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique, suivies d'une conjugaison.

La clairance du granisétron se fait principalement par voie métabolique. En moyenne, 12 % de la dose de granisétron est éliminé par voie rénale sous forme inchangée. Les métabolites excrétés dans les urines représentent environ 47 % de la dose, le reste étant éliminé dans les féces sous forme de métabolites.

Chez les sujets âgés, après l'administration d'une dose intraveineuse unique les paramètres pharmacocinétiques sont restés dans les limites observées chez les sujets jeunes. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, les études ont montré que les paramètres pharmacocinétiques après une dose intraveineuse unique sont, en général, analogues à ceux observés chez les sujets sains. Chez les patients avec insuffisance hépatique due à la présence d'un foie néoplasique, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse était réduite pratiquement la moitié de celle de patient sans insuffisance hépatique. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie. Quand le volume de distribution et la clairance totale sont ajustés en fonction du poids corporel, la pharmacocinétique du granisétron, après une dose intraveineuse unique, est analogue chez les patients cancéreux enfants et adultes.

Le granisétron est largement distribué, avec un volume de distribution moyen d'environ 3 l/kg; la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%.

Les voies de biotransformation comprennent une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique, suivies d'une conjugaison.

La clairance se fait essentiellement par métabolisation hépatique. L'excrétion urinaire moyenne du granisétron inchangé correspond à 12% de la dose administrée, tandis que celle de ses métabolites est de 47% de la dose. Le reste est excrété par voie fécale sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ neuf heures, avec une importante variabilité inter-individuelle.

La concentration plasmatique du granisétron ne présente pas de relation nette avec son activité antiémétique. On peut observer un bénéfice clinique même lorsque les taux plasmatiques de granisétron sont indétectables.

Après administration intraveineuse de doses uniques chez des patients âgés, les paramètres pharmacocinétiques se sont maintenus dans l'intervalle observé chez des patients non âgés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les études montrent que les paramètres pharmacocinétiques mesurés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux mesurés chez des sujets sains. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique secondaire à une atteinte néoplasique du foie, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse a été à peu près égale à la moitié de celle observée chez des patients dénués de toute atteinte hépatique. En dépit de ces modifications, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Les caractéristiques pharmacocinétiques du granisétron sont les suivantes:

Il n'y a pas de corrélation entre la concentration plasmatique et l'efficacité clinique du granisétron qui peut être efficace sans être détectable dans le plasma.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le granisétron sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modifications de l'ECG dont l'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés

Le tableau des effets indésirables suivant a été établi à partir des essais cliniques et des données post-commercialisation concernant le granisétron et d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT_{3 .}

Les fréquences sont classés : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (≤1/10 000).

* fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur.

Comme avec d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3_, des modifications de l'ECG dont l'allongement de l'intervalle QT ont été rapportées avec le granisétron. .

Des réactions d'hypersensibilité croisée ont été rapportées chez des patients ayant reçu d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3. Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité légères à sévères à un antagoniste 5-HT3 après l'administration du granisétron.

Comme le granisétron est susceptible de ralentir la motilité intestinale, il convient de surveiller, après l'administration du granisétron, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale (sub)aiguë.

Aucune précaution particulière n'est requise chez les patients âgés ou les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Bien qu'à ce jour aucun signe d'incidence accrue d'effets indésirables n'ait été observé chez les insuffisants hépatiques, en raison de la cinétique une certaine prudence est requise lors de l'administration du granisétron à ces patients.

Les antagonistes 5-HT3 tels que le granisétron peuvent être associés à des arythmies ou à des anomalies de l'ECG. Cela pourrait éventuellement avoir une importance clinique chez les patients présentant des arythmies ou des troubles de la conduction cardiaque pré-existant(e) ou chez ceux qui sont sous traitement antiarythmique ou bêta-bloquant.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Ne pas l'administrer à des patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose.